康方贏下關(guān)鍵一戰(zhàn)

李昀 | 撰文

王晨 | 編輯

本屆ASCO，迎來了今年創(chuàng)新藥領(lǐng)域最受關(guān)注的數(shù)據(jù)之一。

北京時間6月1日，康方生物PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌的III期HARMONi-6研究于ASCO大會全體會議（Plenary Session）公布最新結(jié)果。與替雷利珠單抗聯(lián)合化療相比，依沃西組患者死亡風(fēng)險下降34%，OS達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性，兩年生存率64.7% vs 48.6%。

在腫瘤治療領(lǐng)域，讓腫瘤晚一點進(jìn)展并不算稀奇。真正困難的，是讓患者活得更久。而這一次，答案來了。

超預(yù)期的OS結(jié)果：PFS優(yōu)勢完整轉(zhuǎn)化為生存獲益

HARMONi-6共入組532例患者，中央型鱗癌占比約63%，PD-L1 TPS＜1%患者占39%，多部位轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移患者占比約33.8%，整體人群基線復(fù)雜，代表了真實世界中難治性鱗癌的典型特征。

核心數(shù)據(jù)顯示：依沃西組mOS達(dá)到27.89個月，對照組為23.69個月，延長近4個月；HR為0.66，p值0.0017，明顯優(yōu)于預(yù)設(shè)統(tǒng)計學(xué)邊界0.0049。

在腫瘤治療領(lǐng)域，PFS優(yōu)勢能否轉(zhuǎn)化為OS獲益從來不是必然事件。肺癌免疫治療中，后線治療選擇、交叉用藥以及患者后續(xù)治療路徑，都會持續(xù)稀釋前線治療帶來的生存差異。正因如此，市場對依沃西此前公布的PFS數(shù)據(jù)保持謹(jǐn)慎——去年公布的PFS數(shù)據(jù)已顯示明顯優(yōu)勢，mPFS達(dá)到11.1個月，對照組為6.9個月，HR為0.60。但PFS能否轉(zhuǎn)化為OS，始終是懸而未決的核心問題。此次OS陽性，正面回答了這一質(zhì)疑。

更值得關(guān)注的是HR衰減幅度。依沃西PFS階段HR為0.60，OS階段HR為0.66，衰減僅0.06。相比之下，替雷利珠單抗在RATIONALE-307研究中，PFS與OS之間出現(xiàn)了明顯的HR衰減。這一對比說明，依沃西帶來的臨床獲益并非停留在影像學(xué)層面，而是較完整地轉(zhuǎn)化為了長期生存獲益。在業(yè)內(nèi)人士看來，這是本次數(shù)據(jù)中技術(shù)含量最高的發(fā)現(xiàn)之一，也是支撐其全球開發(fā)邏輯的重要依據(jù)——一款藥物如果能夠把PFS優(yōu)勢較完整地保留到OS階段，往往意味著其真實療效更加扎實，后續(xù)治療對獲益的侵蝕相對有限。

OS曲線形態(tài)的機(jī)制之問

數(shù)據(jù)公布后，一個現(xiàn)象引起關(guān)注：OS曲線的形態(tài)與預(yù)期并不完全一致。

從機(jī)制上看，VEGF相關(guān)藥物通常更早體現(xiàn)優(yōu)勢。通過改善腫瘤微環(huán)境、促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤，VEGF抑制劑理論上應(yīng)較快降低疾病進(jìn)展風(fēng)險，在生存曲線上的體現(xiàn)是兩組患者較早拉開差距。依沃西此前公布的PFS曲線確實符合這一特征，HR達(dá)到0.60，早期即顯示出明顯分離。

但OS曲線呈現(xiàn)出截然不同的特征。前12個月，兩組生存曲線差異并不顯著；真正的分化發(fā)生在12個月之后，并隨時間推移持續(xù)擴(kuò)大，至24個月時兩組生存率已相差超過16個百分點。這種“延遲分化、后勁持續(xù)釋放”的形態(tài)，更接近經(jīng)典PD-1免疫治療藥物的長期生存獲益特征，而非典型的VEGF抑制劑模式。

對此，一位芝加哥大學(xué)臨床統(tǒng)計學(xué)專家向深藍(lán)觀表示：作為PD-1/VEGF雙抗，依沃西的兩種機(jī)制可能在不同階段發(fā)揮不同作用——VEGF相關(guān)機(jī)制更多體現(xiàn)在前期控制腫瘤進(jìn)展，而PD-1相關(guān)機(jī)制則可能更多影響長期生存獲益。這與經(jīng)典IO治療中觀察到的”延遲效應(yīng)”相吻合：免疫系統(tǒng)的激活需要時間，但一旦啟動，獲益往往更為持久，不容易被后續(xù)治療所稀釋。

當(dāng)然，目前這仍是基于曲線形態(tài)的推測性解讀。雙機(jī)制協(xié)同作用的具體機(jī)制，以及各自貢獻(xiàn)的比例，仍需更長期隨訪和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究進(jìn)一步驗證。值得一提的是，OS數(shù)據(jù)中有一個細(xì)節(jié)：依沃西組的中位OS在沒有最后一個單一事件的情況下將無法達(dá)到——這意味著隨訪時間仍相對有限，長期數(shù)據(jù)的積累對于進(jìn)一步厘清機(jī)制至關(guān)重要。這一問題本身，已成為HARMONi-6最值得持續(xù)關(guān)注的科學(xué)議題之一。

一場關(guān)鍵戰(zhàn)役，但更大的考驗仍在前方

對康方而言，這已不是依沃西第一次證明自己。此前，依沃西已在PD-L1陽性NSCLC領(lǐng)域頭對頭挑戰(zhàn)K藥取得PFS優(yōu)勢，也在EGFR-TKI耐藥肺癌中實現(xiàn)OS獲益。而這一次，則是在PD-1聯(lián)合化療這一全球應(yīng)用最廣泛、最成熟的治療模式中再次取得成功。

某種意義上說，依沃西已從一個需要證明自己的產(chǎn)品，逐漸成為一個不斷驗證自己的產(chǎn)品。市場越來越難把它的成功解釋為一次偶然。

但局限性同樣清晰。HARMONi-6本質(zhì)上仍是中國單區(qū)域研究，入組患者以男性吸煙者為主，入組人群的特征與歐美患者群體存在差異。結(jié)果能否外推至全球患者群體，仍有待未來全球多中心研究驗證。依沃西的商業(yè)價值上限，最終取決于全球市場；而在全球市場，真正的考驗仍是K藥。

今天它戰(zhàn)勝的是替雷利珠單抗聯(lián)合化療。在中國市場，這已足以支撐其一線地位的進(jìn)一步鞏固。但未來真正需要回答的，是能否在更廣泛的人群、更復(fù)雜的競爭格局中持續(xù)復(fù)制這一優(yōu)勢。

在更大的行業(yè)背景下，這份數(shù)據(jù)的意義或許超出了康方本身。過去幾年，中國創(chuàng)新藥經(jīng)歷融資寒冬、估值下殺與市場情緒低迷，行業(yè)持續(xù)面對同一個質(zhì)疑：中國創(chuàng)新藥能否做出真正具有全球競爭力的產(chǎn)品？

HARMONi-6的答案或許還不夠終局。但在肺癌這個全球競爭最激烈的適應(yīng)癥戰(zhàn)場上，中國創(chuàng)新藥已開始參與定義新的臨床標(biāo)準(zhǔn)。這或許是本屆ASCO最值得記住的地方之一。

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