科普丨肺癌EGFR靶向治療期間常見(jiàn)不良反應(yīng)

根據(jù)國(guó)家癌癥中心《2022年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析》顯示，我國(guó)肺癌2022年新發(fā)病例106.1萬(wàn)、死亡73.3萬(wàn)，發(fā)病及死亡人數(shù)均居各項(xiàng)癌癥首位。其中，非小細(xì)胞肺癌占80%~85%，在非小細(xì)胞肺癌患者中，EGFR突變是一類(lèi)比較常見(jiàn)的基因變化。對(duì)于這類(lèi)患者，EGFR-TKI靶向藥已經(jīng)成為目前常用且重要的治療方式。相比傳統(tǒng)化療，靶向治療更加精準(zhǔn)，但在用藥過(guò)程中也可能出現(xiàn)一些副作用，比如皮疹、腹瀉、甲溝炎、口腔黏膜不適、肝功能異常，少數(shù)患者還可能出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病等問(wèn)題。

因此，了解這些常見(jiàn)不良反應(yīng)，并在醫(yī)生指導(dǎo)下及時(shí)處理，對(duì)于幫助患者堅(jiān)持治療、改善生活質(zhì)量非常重要。

1.EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉

EGFR-TKI導(dǎo)致腹瀉的確切機(jī)制尚不明確，有研究提示可能與氯離子的過(guò)度分泌有關(guān)。既往研究顯示，腹瀉的總體發(fā)生率報(bào)道為9.5%-95.2%，≥3級(jí)的發(fā)生率為1%-14.4%。

腹瀉的臨床表現(xiàn)主要為大便次數(shù)明顯增多和大便性狀的改變。通常，腹瀉時(shí)的大便性狀可表現(xiàn)為稀便、水樣便、粘膿便或膿血便。嚴(yán)重腹瀉時(shí)，可出現(xiàn)口渴、皮膚粘膜彈性變差等脫水癥狀，少數(shù)患者還會(huì)伴有明顯中毒癥狀（煩躁、精神萎靡、嗜睡、面色蒼白、高熱或體 溫不升、外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高等）表現(xiàn)。

對(duì)于EGFR-TKI所致腹瀉的預(yù)防措施主要包括以下幾個(gè)方面：獲得患者接受 EGFR-TKI治療開(kāi)始前6周的大便信息，以便更好評(píng)估 EGFR-TKI導(dǎo)致腹瀉的狀況；在治療開(kāi)始前收集患者同時(shí)服用的其他藥物以及其他臨床狀況，以便評(píng)估藥物對(duì)消化系統(tǒng)潛在的影響，對(duì)可能導(dǎo)致消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的藥物相互作用也應(yīng)進(jìn)行評(píng)估；EGFR-TKI治療期間應(yīng)低脂低纖維飲食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纖維、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐。對(duì)EGFR-TKI導(dǎo)致腹瀉的患者，處理措施可參考下表1。

表1 EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的處理措施

2.EGFR-TKI相關(guān)性藥物性肝損傷（DILI）

研究顯示，DILI的發(fā)生率 為5%-55.3%，≥3級(jí)的發(fā)生率為0.4%-26.3%。多數(shù)EGFR-TKI主要通過(guò)肝臟CYP450酶系代謝。DILI的臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性，部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過(guò)敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。

血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、 谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶 （ ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和總膽紅素（TBil） 等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。此外，白蛋白和凝血功能是反映肝臟功能的指標(biāo)，其水平下降通常提示肝臟損傷較重，肝臟的功能受到了影響。

對(duì)于EGFR-TKI所致肝損傷的預(yù)防主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行：認(rèn)真閱讀 EGFR-TKI類(lèi)藥物的說(shuō)明書(shū)，了解藥物肝毒性及應(yīng)用的禁忌證和注意事項(xiàng)；用藥后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝損傷的發(fā)生，定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測(cè)；遵循說(shuō)明書(shū)和臨床指南合理用藥；聯(lián)合應(yīng)用CYP3A4酶抑制劑或誘導(dǎo)劑，應(yīng)對(duì)EGFR-TKI進(jìn)行劑量調(diào)整；肝功能改變嚴(yán)重或惡化時(shí)，考慮終止用藥等。EGFR-TKI相關(guān)性DILI的具體治療措施見(jiàn)下表。

表2 EGFR-TKI相關(guān)性DILI的治療措施

3.EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)

既往研究顯示，EGFR-TKI治療皮疹/痤瘡樣皮疹的發(fā)生率為15.5%-89.1%，≥3級(jí)的發(fā)生率1%-16.2%；甲溝炎的發(fā)生率4%-56.8%，≥3級(jí)的發(fā)生率0-11.4%。

EGFR-TKI 所致的皮疹/痤瘡樣皮疹多在靶向藥物治療后1周-2周發(fā)生，常發(fā)生于皮脂腺豐富的部位，嚴(yán)重時(shí)下肢亦可受累甚至遍及全身；多伴有瘙癢和皮膚干燥。EGFR-TKI所致的皮疹形態(tài)單一，以丘疹膿皰疹為主。指甲改變多出現(xiàn)在EGFR-TKI初始治療后 4-8周，可發(fā)生于任何指甲或腳趾甲，通常由指（趾）甲根部的邊緣開(kāi)始出現(xiàn)紅腫、疼痛，之后兩側(cè)甲溝逐漸有發(fā)炎、潰瘍、出現(xiàn)化膿性肉芽組織等癥狀，使指（趾）甲內(nèi)嵌，造成患者活動(dòng)不便。

EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的預(yù)防首先應(yīng)注意防曬，建議使用防曬系數(shù)（SPF≥30）的廣譜防曬用品；每天保持皮膚的清潔與濕潤(rùn)，溫水洗浴后適當(dāng)涂抹保濕乳霜；EGFR-TKI治療過(guò)程中需穿寬松、透氣的鞋子，堅(jiān)持溫水沐足后涂抹潤(rùn)膚霜可預(yù)防足部皮疹的發(fā)生。針對(duì)痤瘡樣皮疹和甲溝炎的具體治療方法見(jiàn)下表。

表3 EGFR-TKI 相關(guān)性痤瘡樣皮疹的治療

表4 EGFR-TKI 相關(guān)性甲溝炎的治療

4.EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎

EGFR-TKI藥物所致的口腔粘膜炎的發(fā)生率及嚴(yán)重程度存在一定差異。EGFR-TKI藥物引起的口腔粘膜炎，常在用藥開(kāi)始第13-19天出現(xiàn)。常表現(xiàn)為口腔粘膜出現(xiàn)紅斑、水腫、 糜爛，進(jìn)一步形成點(diǎn)狀、片狀潰瘍，可波及上下唇、 雙頰、舌、口底粘膜；粘膜潰瘍表覆偽膜、滲血，引 起疼痛、吞咽困難、味覺(jué)異常等。

EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎的預(yù)防：建議腫瘤患者完成日常個(gè)性化的口腔衛(wèi)生維護(hù)，包括口腔保健品（牙刷、牙膏、牙線(xiàn)、牙縫刷、沖牙器）的選擇及使用，如發(fā)現(xiàn)口腔存在嚴(yán)重感染病灶應(yīng)適度干預(yù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)1級(jí)和2級(jí)口腔粘膜炎，防止口腔粘膜炎發(fā)展成3級(jí)及以上。EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎的治療見(jiàn)下表。

表5 EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎管理措施

5.EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病ILD及其處理

ILD是以肺間質(zhì)為主要病變的眾多異質(zhì)性疾病的總稱(chēng)，以局灶或彌漫性肺間質(zhì)的非感染性炎性改變和進(jìn)行性纖維化，甚至發(fā)展為呼吸衰竭和心功能不全為病 變特點(diǎn)。既往研究發(fā)現(xiàn)，不同EGFR-TKI的III期臨床研究中藥物相關(guān)性ILD 的發(fā)生率（0%-5.3%）和死亡率（0%-0.9%）不同。EGFR-TKI導(dǎo)致的ILD雖然發(fā)生率較低，但一旦發(fā)生可嚴(yán)重威脅患者的生命。

EGFR TKI相關(guān)性ILD的危險(xiǎn)因素包括：男性，近期放化療史；吸煙史；年齡≥55歲；體力狀態(tài)（PS）評(píng)分>2分；影像學(xué)檢查顯示正常肺組織

EGFR-TKI所致ILD的主要臨床癥狀常見(jiàn)以咳嗽 （以干咳為主）起病，伴或不伴有漸進(jìn)性加重的呼吸困難和發(fā)熱。（1）咳嗽：82%-90%的患者有不同程度的干咳或有少量粘痰；（2）呼吸困難：多數(shù)患者表現(xiàn)為隱匿起病，漸進(jìn)性，活動(dòng)后呼吸困難；（3）發(fā)熱：以低熱更為常見(jiàn)；（4）通常沒(méi)有肺外表現(xiàn)，但可有一些伴隨癥狀，如食欲減退、消瘦、乏力等；（5）最終可導(dǎo)致嚴(yán)重的雙肺纖維化（蜂窩肺），引起呼吸衰竭、肺 心病、心功能不全查體可聞及雙下肺吸氣末捻發(fā)音或濕啰音。

EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的預(yù)防：使用EGFR TKI前應(yīng)進(jìn)行ILD危險(xiǎn)因素評(píng)估；治療期間加強(qiáng)呼吸功能的監(jiān)測(cè)和影像學(xué)檢查，做到早發(fā)現(xiàn)、早停藥、早治療。EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的處理如下圖。

圖1 EGFR-TKI相關(guān)性ILD的分級(jí)處理

小結(jié)

EGFR-TKI能改善晚期NSCLC患者的臨床結(jié)局，而且多數(shù)EGFR-TKI所致不良反應(yīng)是可防、可控的，停藥后這些不良反應(yīng)的級(jí)別可降低。早識(shí)別和積極采取措施干預(yù)及治療EGFR-TKI所致不良反應(yīng)是關(guān)鍵。

作者：楊軼 上海市胸科醫(yī)院腫瘤科