年感染 715 萬！超級耐藥沙門菌肆虐，腸熱癥疫苗迎來重大革新

來源：市場資訊

（來源：藥時空）

一、腸熱癥：被低估的全球公共衛生威脅

腸熱癥是一類高發腸道傳染病，主要由傷寒沙門菌及甲、乙、丙型副傷寒沙門菌感染引發，核心傳播途徑為被糞便污染的水源、食物，傳染性極強。權威核心數據顯示，2021年全球腸熱癥相關傷寒病例達715萬例（95%置信區間：590萬-1410萬），累計造成9.33萬人死亡，疫情重災區集中在南亞、東南亞、非洲等衛生條件薄弱的地區。

發達國家的腸熱癥病例多為境外輸入性感染，主要源于人群前往印度、巴基斯坦、孟加拉國等疫區探親旅行。而在醫療衛生、基礎設施不完善的廣大發展中國家，腸熱癥常年流行，是威脅兒童、青少年生命健康的重要傳染性疾病之一。

目前全球腸熱癥防控面臨兩大棘手難題，亟需高度重視：

甲型副傷寒感染占比持續飆升：當前甲型副傷寒病例約占全球腸熱癥總病例的33%，在印度、尼泊爾等高發國家，占比更是突破40%；泰國等部分地區的甲型副傷寒發病率，已反超傳統傷寒，成為主流感染類型。

超級耐藥危機全面爆發：作為臨床一線用藥的環丙沙星，耐藥菌株泛濫問題嚴峻。數據顯示，印度地區傷寒沙門菌對環丙沙星的耐藥率，從2012年的2.3%暴漲至2018年的95%以上；甲型副傷寒沙門菌對該藥物的耐藥率，在2020年直接達到100%全覆蓋耐藥。目前，氟喹諾酮類耐藥沙門菌已被WHO列為新型抗生素研發的最高優先級靶點。

改善環境衛生、凈化水源是防控腸熱癥的根本手段，但這類基礎設施建設投入大、周期長，難以快速落地解決疫區流行問題。因此，疫苗接種憑借高效、經濟、便捷的優勢，成為當前全球防控腸熱癥的核心手段。

二、腸熱癥的發病機制：沙門菌如何逃避免疫攻擊

傷寒與副傷寒的致病機制高度同源，核心致病邏輯為：沙門菌依靠自身多種毒力因子，突破人體免疫防御體系，實現胞內寄生、逃逸免疫清除，最終在體內擴散、引發全身感染。

關鍵毒力因子

Vi莢膜多糖：傷寒沙門菌專屬核心毒力因子，也是關鍵致病抗原。該物質可掩蓋細菌表面脂多糖，阻斷巨噬細胞活化、抑制補體殺菌作用，同時削弱腸道上皮的炎癥應答，幫助細菌快速定植。臨床檢測發現，傷寒患者血液分離菌株幾乎全部為Vi陽性菌株。

傷寒毒素：具備獨特的A?B?立體結構，其中CdtB亞基擁有核酸酶活性，可直接損傷宿主細胞DNA、誘導細胞凋亡。動物實驗證實，純化的傷寒毒素可直接誘發小鼠出現發熱、體重下降、白細胞減少等典型傷寒病癥。

沙門菌致病島（SPIs）：沙門菌核心致病基因簇。其中SPI-1編碼的III型分泌系統，負責協助細菌入侵腸道上皮細胞；SPI-2則助力細菌在巨噬細胞內存活、復制，形成專屬寄生空泡，徹底逃避免疫系統的清除攻擊。

完整發病過程

沙門菌通過糞-口途徑侵入人體后，會借助回腸末端的M細胞侵入腸道派爾集合淋巴結，再經腸系膜淋巴結進入血液循環，逐步擴散至肝臟、脾臟、骨髓等全身網狀內皮器官。部分細菌可長期定植于膽囊，形成慢性帶菌狀態，持續通過膽汁排入腸道造成反復感染，嚴重時會引發腸穿孔、腸道出血等致命并發癥。

三、宿主免疫保護機制：細胞與體液免疫的協同作用

過往學界普遍認為，人體抵御沙門菌感染主要依靠細胞免疫。但最新研究顛覆了這一認知，證實CD4?T細胞、CD8?T細胞與B細胞協同作用，共同構建了人體抗腸熱癥的完整保護性免疫體系，細胞免疫與體液免疫缺一不可。

• 初次感染防御：CD4?T細胞分泌IFN-γ等關鍵細胞因子，激活巨噬細胞吞噬殺菌；CD8?T細胞精準殺傷被細菌感染的宿主細胞，二者協同清除胞內寄生的沙門菌，控制初次感染擴散。

• 二次感染防護：經歷初次感染后，人體形成免疫記憶。再次接觸病菌時，記憶T細胞可快速激活啟動免疫應答，記憶B細胞迅速分化為漿細胞，產生高滴度特異性抗體，通過補體裂解、調理吞噬、抗體依賴性細胞毒性多重機制，快速清除病菌，實現高效防護。

• 黏膜免疫屏障：腸道分泌的特異性IgA抗體，可直接阻斷沙門菌黏附、入侵腸道上皮細胞，構筑人體抵御腸熱癥的第一道免疫防線。

大量臨床研究證實，Vi多糖結合疫苗可誘導人體產生高滴度特異性IgG抗體，在腸熱癥流行地區可實現70%-80%的保護效力，保護周期長達3-5年，充分印證了體液免疫在抗腸熱癥感染中的核心價值。

四、現有傷寒疫苗：三代技術的迭代與局限

經過多年技術迭代，目前全球獲批上市的傷寒疫苗共分為三類，各有優劣、適配場景不同，具體特點匯總如下：

表1 目前獲批的傷寒疫苗類型及特點

表2 傷寒結合疫苗研發狀態

Vi結合疫苗是目前臨床應用中最先進、綜合效果最優的傷寒疫苗。該疫苗通過將Vi多糖與載體蛋白結合，成功誘導T細胞依賴性持久免疫應答，徹底解決了傳統多糖疫苗無法保護2歲以下嬰幼兒、無免疫加強效應的短板。2017年，WHO正式推薦所有傷寒流行國家，將Vi結合疫苗納入兒童常規免疫規劃；截至2025年，全球已有超30個國家落地實施該接種方案。

五、最大缺口：甲型副傷寒疫苗的研發困境

現階段全球腸熱癥防控存在一大核心短板：目前暫無任何獲批上市的甲型副傷寒專用疫苗。這一困境的根源在于，甲型副傷寒沙門菌不表達Vi莢膜多糖，導致現有所有基于Vi抗原研發的傷寒疫苗，均無法對其產生交叉保護效果，人群完全缺乏針對性免疫屏障。

當前全球針對甲型副傷寒疫苗的研發，主要聚焦兩大技術路線，均已取得階段性突破：

抗原結合疫苗：以甲型副傷寒特異性O:2抗原為核心，搭配破傷風類毒素、CRM197等安全載體蛋白制備而成。I、II期臨床試驗數據證實，該類疫苗安全性良好，可在成人、青少年及低齡兒童體內誘導出具備強效殺菌活性的特異性IgG抗體。

基因減毒活疫苗：通過基因編輯技術敲除poxA、aroC、yncD等細菌毒力基因，獲得安全減毒株。動物實驗驗證，單次口服或鼻內接種即可激活強效的體液免疫與黏膜免疫，可有效抵御野生型甲型副傷寒沙門菌的致死性感染。

但由于傷寒與甲型副傷寒的流行區域高度重疊，單獨研發、接種單價甲型副傷寒疫苗，存在成本高、推廣難、覆蓋局限等問題。因此，研發可同時防護傷寒、甲型副傷寒的二價疫苗，已成為全球疫苗研發領域的共識與主流方向。

六、未來方向：從二價到多價的全面覆蓋

新型多價腸熱癥疫苗已實現初步臨床突破。2024年《柳葉刀》發布的I期臨床數據顯示，印度研發的Sii-PTCV二價疫苗表現優異，可同時靶向傷寒、甲型副傷寒兩種致病菌，在健康人群中展現出良好的安全性與免疫原性，也是全球首個進入臨床試驗的腸熱癥二價結合疫苗，具有里程碑意義。

除此之外，依托細菌菌蛻、外膜囊泡等新型技術平臺研發的二價疫苗，也在動物實驗中取得理想效果。這類新型疫苗可同時展示多種致病菌抗原，激活更全面、更持久的機體免疫應答，為后續疫苗升級迭代提供了全新思路。

從長遠防控需求來看，覆蓋更廣譜的多價疫苗是未來核心發展趨勢。撒哈拉以南非洲地區侵襲性非傷寒沙門菌病高發，每年新增60萬-340萬例感染病例，針對該區域研發的三價疫苗（傷寒+甲型副傷寒+鼠傷寒沙門菌）可精準適配當地疫情。未來技術成熟后，覆蓋四類核心致病沙門菌的四價疫苗，有望實現全球通用，全方位防控各類腸熱癥相關感染。

結語

整體來看，腸熱癥依舊是威脅全球公共衛生安全的重大隱患。現有Vi結合疫苗雖有效控制了傳統傷寒的流行，但甲型副傷寒感染攀升、沙門菌耐藥性泛化兩大問題，持續考驗著全球防控體系。未來，以二價、多價結合疫苗為核心，搭配新型遞送技術與黏膜免疫增強策略的新一代疫苗，將打破現有防控局限，實現各類沙門菌感染的全方位防控，為全球疫區人群提供更全面、長效的健康保障。