用對(duì)也要“用夠”，GLP-1類(lèi)藥物的真實(shí)世界結(jié)果揭示停藥獲益差距

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GLP-1類(lèi)藥物的新研究，一文匯總

撰文：醫(yī)學(xué)界報(bào)道組

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類(lèi)藥物已成為2型糖尿病和肥胖治療的核心藥物，但其在真實(shí)世界中的長(zhǎng)期依從性究竟如何、患者能否獲得與臨床試驗(yàn)相當(dāng)?shù)墨@益，缺乏大規(guī)模真實(shí)世界證據(jù)。此外，口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）因具有生產(chǎn)規(guī)模大、無(wú)需注射、便于聯(lián)合用藥等優(yōu)勢(shì)，成為新一代藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。本屆ADA年會(huì)公布的三項(xiàng)研究，恰好從已有藥物的真實(shí)世界依從性數(shù)據(jù)和GLP-1類(lèi)新藥的早期臨床研究?jī)蓚€(gè)維度，提供了重要數(shù)據(jù)。

1665-P：真實(shí)世界中2型糖尿病成人患者GLP-1類(lèi)藥物治療持續(xù)性對(duì)6個(gè)月和12個(gè)月HbA1c及體重變化的影響

在臨床試驗(yàn)中，以GLP-1類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的治療可改善2型糖尿病成人患者的血糖控制并促進(jìn)體重減輕，但在真實(shí)世界中治療持續(xù)性對(duì)這些結(jié)局的影響程度尚不明確。這項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入Optum Market Clarity數(shù)據(jù)庫(kù)中2017-2023年間起始GLP-1類(lèi)藥物治療的42,334例美國(guó)2型糖尿病成人患者，且此前一年內(nèi)無(wú)上述藥物使用史。納入患者在起始治療時(shí)及6個(gè)月和/或12個(gè)月時(shí)有至少一次HbA1c和/或體重測(cè)量值。持續(xù)性定義為連續(xù)使用GLP-1類(lèi)藥物且且無(wú)超過(guò)60天的治療中斷（即未按時(shí)續(xù)藥導(dǎo)致的空窗期）。根據(jù)停藥時(shí)間將患者分為0-3個(gè)月內(nèi)停藥組、3-12個(gè)月內(nèi)停藥組，以及12個(gè)月時(shí)仍持續(xù)治療組。在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)評(píng)估HbA1c和體重變化。

結(jié)果顯示，12個(gè)月時(shí)，0-3個(gè)月內(nèi)停藥患者的平均（標(biāo)準(zhǔn)差）HbA1c變化為-0.76%（1.81），3-12個(gè)月內(nèi)停藥患者為-0.83%（1.76），而持續(xù)治療患者為-1.28%（1.6）。體重減輕≥5%的患者比例隨持續(xù)性增加而升高，分別為27.8%、35.6%和49.0%。研究者得出結(jié)論：持續(xù)使用GLP-1類(lèi)藥物與更大的降糖和減重獲益相關(guān)，但僅有不到一半的患者在12個(gè)月時(shí)仍保持持續(xù)治療，這凸顯了長(zhǎng)期使用GLP-1類(lèi)藥物在2型糖尿病和體重管理中的重要性。

1682-P：ID110521156——一種新型口服小分子GLP-1RA，28天治療后顯示良好安全性和劑量依賴(lài)性體重及血糖改善

ID110521156是一種在研的新型口服小分子GLP-1RA。該研究這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多次劑量遞增研究（NCT06635226），在健康受試者中評(píng)估了ID110521156的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。受試者被分配至3個(gè)隊(duì)列（50、100和200 mg）。每個(gè)隊(duì)列納入12名受試者，按10:2隨機(jī)分配至每日一次ID110521156或安慰劑組，連續(xù)給藥28天，無(wú)需滴定。

結(jié)果顯示，ID110521156在所有劑量下均表現(xiàn)出良好的耐受性，僅出現(xiàn)輕度的胃腸道不良事件。間接膽紅素呈可逆的劑量依賴(lài)性升高，末次給藥后2天內(nèi)恢復(fù)至正常水平；其余肝功能指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。穩(wěn)態(tài)時(shí)系統(tǒng)暴露量呈劑量比例性增加（50、100和200 mg劑量組分別為4,648.89、8,246.40和21,486.75 μg·h/L），且無(wú)明顯蓄積。穩(wěn)態(tài)血藥濃度在整個(gè)給藥間隔內(nèi)保持平穩(wěn)，支持每日一次給藥方案。治療28天后，體重呈劑量依賴(lài)性下降：50 mg組降低5.50%，100 mg組降低6.89%，200 mg組降低9.88%，而安慰劑組降低3.1%。口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）后0-4小時(shí)血糖曲線(xiàn)下面積的變化值同樣呈劑量依賴(lài)性下降：50 mg組為-90.16 mg·h/dL，100 mg組為-102.44 mg·h/dL，200 mg組為-124.69 mg·h/dL，安慰劑組為-15.21 mg·h/dL。持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）顯示，28天內(nèi)平均每日血糖水平持續(xù)降低。

研究者認(rèn)為，ID110521156具有良好耐受性、劑量比例性的藥代動(dòng)力學(xué)特征以及具有臨床意義的藥效學(xué)效應(yīng)。其穩(wěn)健的劑量依賴(lài)性體重減輕和血糖改善、支持每日一次給藥方案的藥代動(dòng)力學(xué)特征，以及無(wú)需滴定的滿(mǎn)意耐受性，為其在2型糖尿病和肥胖中的進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)提供了依據(jù)。

1690-P：IBI3032——一種新型口服非肽類(lèi)GLP-1受體激動(dòng)劑在中國(guó)成人中的單次和多次劑量遞增研究

IBI3032是一種新型口服非肽類(lèi)GLP-1受體激動(dòng)劑。這項(xiàng)首次人體研究評(píng)估了IBI3032在中國(guó)超重或肥胖伴或不伴糖尿病成人中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。在單次劑量遞增（SAD）研究（NCT07134127）中，納入40名健康受試者（BMI 20-40 kg/m2），分為4個(gè)隊(duì)列。隊(duì)列1、2、4各8名受試者按6:2隨機(jī)分配接受單次IBI3032（0.3-6mg）或安慰劑。隊(duì)列3中的16名受試者按8:8隨機(jī)分配至兩個(gè)交叉序列（空腹和進(jìn)食條件），并按6:2比例接受IBI3032 3mg或安慰劑。在多次劑量遞增（MAD）研究（NCT07170319）中，納入80名受試者（BMI 24-40 kg/m2），隨機(jī)分配至5個(gè)隊(duì)列（每組16人），按12:4比例接受每日口服IBI3032或安慰劑治療4周，劑量滴定至5個(gè)不同的目標(biāo)劑量。數(shù)據(jù)截止日期為2025年12月4日。

在SAD研究中，IBI3032表現(xiàn)出良好的耐受性。IBI3032的藥代動(dòng)力學(xué)特征顯示，無(wú)窮時(shí)間曲線(xiàn)下面積和最大血藥濃度均呈近似劑量比例性增加，幾何平均終末半衰期（t1/2）為43.1-52.8小時(shí)（劑量范圍0.3-6 mg）。觀察到的食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)安全性和有效性產(chǎn)生具有臨床意義的影響。在正在進(jìn)行的MAD研究中，截至數(shù)據(jù)截止日，共納入32名受試者（平均基線(xiàn)體重78.1 kg），未報(bào)告重度治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAEs）或嚴(yán)重不良事件（SAEs）。接受IBI3032 8 mg和9 mg劑量隊(duì)列治療的受試者，從基線(xiàn)至第4周的平均體重變化百分比分別為-8.8%和-10.7%，而接受安慰劑者為-2.1%。

研究者認(rèn)為，IBI3032表現(xiàn)出良好的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。初步數(shù)據(jù)顯示多次給藥后可實(shí)現(xiàn)顯著的體重下降，支持IBI3032作為新型口服GLP-1類(lèi)藥物繼續(xù)臨床開(kāi)發(fā)。

小結(jié)

三項(xiàng)研究從已有藥物的真實(shí)世界依從性數(shù)據(jù)和GLP-1類(lèi)新藥的早期臨床研究，勾勒出GLP-1類(lèi)藥物治療2型糖尿病和肥胖的重要圖景。真實(shí)世界數(shù)據(jù)提醒臨床醫(yī)生，患者的長(zhǎng)期依從性是決定療效的關(guān)鍵因素，目前12個(gè)月持續(xù)用藥率尚不足一半，迫切需要優(yōu)化治療策略以提高持久性。兩款口服小分子GLP-1RA（韓國(guó)ID110521156、中國(guó)IBI3032）在短期治療中均顯示出劑量依賴(lài)性的體重下降（最高約10%）和良好的安全性，且均支持每日一次給藥。其中IBI3032的半衰期長(zhǎng)達(dá)43-52小時(shí)，食物效應(yīng)無(wú)臨床意義，為未來(lái)口服非肽類(lèi)GLP-1類(lèi)藥物的選擇增添了具有中國(guó)人群數(shù)據(jù)的新成員。這些發(fā)現(xiàn)支持上述藥物進(jìn)入進(jìn)一步的臨床開(kāi)發(fā)。

責(zé)任編輯：賈賈

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