在動(dòng)物體內(nèi)長(zhǎng)出人體器官？中國(guó)學(xué)者一作Cell論文：阻斷“異種吞噬”，打破物種間嵌合障礙

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

器官短缺是移植醫(yī)學(xué)面臨的一大挑戰(zhàn)。種間囊胚互補(bǔ)（Interspecific Blastocyst Complementation，IBC）是一種前沿的再生醫(yī)學(xué)與發(fā)育生物學(xué)技術(shù)，即將一個(gè)物種的多能干細(xì)胞（PSC）注入到另一種物種的囊胚中，從而在宿主體內(nèi)生成完全由供體細(xì)胞來(lái)源的功能性的器官或組織。該技術(shù)為在牲畜體內(nèi)生成人類器官提供了一種有前景的策略，例如在豬的體內(nèi)生成人類器官。然而，高效的異種供體細(xì)胞嵌合，仍然困難重重。

2026 年 6 月 5 日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院中內(nèi)啟光教授（Wang Sicong等為論文第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Xenophagocytosis blockade enhances interspecies chimerism 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了一種固有免疫屏障——宿主巨噬細(xì)胞選擇性清除活的異種供體細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)將這一過(guò)程稱為“異種吞噬”（Xenophagocytosis）。異種細(xì)胞表面呈現(xiàn)更多磷脂酰絲氨酸，這是一種被宿主巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬受體Axl識(shí)別的“吃我”（eat me）信號(hào)。

該研究進(jìn)一步驗(yàn)證，在宿主胚胎中清除巨噬細(xì)胞或 Axl 受體，或在供體細(xì)胞中過(guò)表達(dá)“別吃我”信號(hào) CD47 或過(guò)表達(dá)調(diào)控磷脂酰絲氨酸的 ATP11C 翻轉(zhuǎn)酶，能夠阻斷“異種吞噬”，從而增強(qiáng)了小鼠胚胎中的大鼠和人類供體細(xì)胞的嵌合率，并實(shí)現(xiàn)了在小鼠宿主體內(nèi)更高效地重建大鼠胰腺。這些發(fā)現(xiàn)為通過(guò)增強(qiáng)異種嵌合在牲畜體內(nèi)生成人類器官提供了機(jī)制性的新見(jiàn)解。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 原始巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的異種吞噬作用限制了種間嵌合現(xiàn)象；

• 供體細(xì)胞中升高的磷脂酰絲氨酸驅(qū)動(dòng) Axl 介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞清除；

• 在宿主中清除巨噬細(xì)胞，在供體中過(guò)表達(dá) CD47 或 ATP11C 翻轉(zhuǎn)酶，可阻斷異種吞噬；

• 阻斷異種吞噬作用可實(shí)現(xiàn)高水平的大鼠-小鼠嵌合體及胰腺形成。

解決供體器官嚴(yán)重短缺的問(wèn)題至關(guān)重要。患者在接受同種異體器官移植（移植其他人捐贈(zèng)的器官）或異種器官移植（移植經(jīng)過(guò)基因編輯的其他物種的器官）后，會(huì)因免疫抑制而終身遭受不良影響，這凸顯了生成自體器官的重要性。

受造血干細(xì)胞成功植入需要通過(guò)骨髓清除以創(chuàng)造生態(tài)位這一事實(shí)的啟發(fā)，中內(nèi)啟光團(tuán)隊(duì)提出了“器官生態(tài)位”（organ niche）的概念，建立了一種在異種嵌合動(dòng)物體內(nèi)生成多能干細(xì)胞來(lái)源器官（PSC-derived organ）的方法，并成功在小鼠宿主體內(nèi)生成了大鼠胰腺；還在大鼠宿主體內(nèi)生成了小鼠多能干細(xì)胞來(lái)源的胰腺，并證明從這種胰腺中分離出的胰島無(wú)需免疫抑制即可治愈小鼠的糖尿病。

通過(guò)這些研究，他們發(fā)現(xiàn)，異種嵌合體的出生率和供體細(xì)胞嵌合程度顯著低于同種嵌合體。此外，對(duì)大鼠向小鼠的種間嵌合胚胎（將大鼠供體細(xì)胞注入小鼠宿主胚胎）進(jìn)行的時(shí)間進(jìn)程分析顯示，在胚胎發(fā)育第 9 天至第 11 天之間，供體來(lái)源的細(xì)胞數(shù)量顯著減少。他們將此階段異種細(xì)胞移植受限和發(fā)育不良的現(xiàn)象歸因于“異種屏障”（Xenogeneic barrier）。

然而，“異種屏障”的本質(zhì)是什么，目前仍不明確，其可能涉及多方面因素。鑒于最早的免疫細(xì)胞出現(xiàn)時(shí)間大致與“異種屏障”的形成時(shí)期相吻合，以及免疫相互作用在異種移植生物學(xué)中的關(guān)鍵作用，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，免疫不相容性是“異種屏障”中一個(gè)主要但被忽視的組成部分。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探討了免疫細(xì)胞在小鼠與大鼠的種間嵌合胚胎發(fā)育過(guò)程中的作用。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，最早出現(xiàn)的固有免疫細(xì)胞——原始巨噬細(xì)胞（Primitive Macrophage），能夠特異性識(shí)別異種供體細(xì)胞，并通過(guò)吞噬作用選擇性清除活的異種供體細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)將這一過(guò)程稱為——“異種吞噬”（Xenophagocytosis），這是由于異種供體細(xì)胞表面“吃我”（eat-me）信號(hào)與“別吃我”（don’t-eat-me）信號(hào)之間的失衡所致。

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，異種細(xì)胞表面高水平的磷脂酰絲氨酸，是一種被宿主巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬受體Axl識(shí)別的“吃我”信號(hào)；而異種供體細(xì)胞表達(dá)的CD47則是一種“別吃我”信號(hào)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步提出了三種相互獨(dú)立的策略——

• 在宿主胚胎中清除巨噬細(xì)胞或敲除其 Axl 受體；

• 在供體細(xì)胞中過(guò)表達(dá)“別吃我”信號(hào) CD47；

• 在供體細(xì)胞中過(guò)表達(dá)調(diào)控磷脂酰絲氨酸分布的翻轉(zhuǎn)酶 ATP11C。

這三種策略都能夠阻斷“異種吞噬”，從而提高小鼠胚胎中大鼠或人類供體細(xì)胞的嵌合率，并實(shí)現(xiàn)了在小鼠宿主體內(nèi)更高效地重建大鼠胰腺，顯著改善了器官質(zhì)量。

清除小鼠宿主胚胎中的巨噬細(xì)胞，可增強(qiáng)人類供體細(xì)胞在胚外組織和胚胎組織中的嵌合

總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種此前未被認(rèn)識(shí)的固有免疫屏障——“異種吞噬”（Xenophagocytosis），該屏障在早期胚胎發(fā)育過(guò)程中保護(hù)物種完整性，并為通過(guò)異種嵌合體在畜牧動(dòng)物中生成人類器官提供了機(jī)制上的新見(jiàn)解。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00575-1