血流導(dǎo)向密網(wǎng)支架術(shù)后支架內(nèi)狹窄的研究進(jìn)展Part I：ISS形成機(jī)制

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的治療因血流導(dǎo)向密網(wǎng)支架(FD)的問世迎來重大突破。FD通過血流重塑促進(jìn)動(dòng)脈瘤閉塞，其安全性和有效性已得到廣泛認(rèn)可。然而，支架植入后的長期通暢性仍面臨挑戰(zhàn)--支架內(nèi)狹窄(in-stent stenosis,Iss)作為關(guān)鍵并發(fā)癥，可能影響載瘤動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)，甚至增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。目前，ISS的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，涉及血管損傷修復(fù)、炎癥反應(yīng)、血栓形成及血管重塑等多重因素的復(fù)雜交互。

為深入探討FD術(shù)后ISS的防治策略，本專欄將分八期系統(tǒng)解析:

本期，我們首先剖析ISS的核心發(fā)生機(jī)制，為后續(xù)臨床管理奠定理論基礎(chǔ)。

1. ISS的形成機(jī)制

FD植入后的支架內(nèi)狹窄是指FD植入后的任何血管管腔丟失，通過測量造影劑填充血管管腔與支架金屬網(wǎng)之間的間隙計(jì)算[1]。FD術(shù)后支架內(nèi)狹窄程度分為如下幾種：輕度ISS定義為＜25%管腔丟失，中度ISS定義為25%-50%管腔丟失，重度ISS定義為51%-75%管腔丟失，極重度ISS定義為＞75%管腔丟失[2]。

1.1 內(nèi)皮損傷與修復(fù)失衡：ISS的起始環(huán)節(jié)

從內(nèi)到外，血管壁有三層： 內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）、平滑肌細(xì)胞（SMCs）和膠原纖維。血管內(nèi)皮是由內(nèi)皮細(xì)胞組成，它形成了血管腔與平滑肌細(xì)胞之間的界面。內(nèi)皮細(xì)胞可能在功能上表現(xiàn)出顯著的可塑性，這取決于它們所處的環(huán)境；例如，構(gòu)成血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞與主動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞具有明顯不同的功能特征。然而，所有內(nèi)皮細(xì)胞都有一套共同的功能，包括止血調(diào)節(jié)，維持血管通透性，調(diào)解急性和慢性對(duì)各種類型損傷的免疫反應(yīng)，以及血管張力的控制[3]。內(nèi)皮細(xì)胞通過產(chǎn)生并釋放生物活性介質(zhì)調(diào)控血管壁的狀態(tài)，以應(yīng)對(duì)體液環(huán)境的變化?，F(xiàn)有研究表明，一氧化氮（NO）在維持血管穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，但其合成和功能受多種因素調(diào)控，包括NO合酶（NOS）的不同亞型及其活性狀態(tài)。生理情況下，一氧化氮以L-精氨酸為底物由一氧化氮合酶催化生成。目前已知的一氧化氮合酶有三種亞型: 神經(jīng)元型NOS（nNOS/NOS I）、誘導(dǎo)型NOS（iNOS/NOS II）和內(nèi)皮型NOS（eNOS/NOS III）[4]。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷一方面影響內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性，使其解耦聯(lián)，導(dǎo)致一氧化氮生成減少，細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，在應(yīng)激損傷的后期誘導(dǎo)型一氧化氮合酶高表達(dá)，產(chǎn)生過量的一氧化氮，生成超氧陰離子，導(dǎo)致一氧化氮環(huán)磷酸鳥苷信號(hào)通路受損；另一方面，內(nèi)皮的損傷會(huì)選擇性抑制神經(jīng)元型一氧化氮合酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷降低，誘導(dǎo)增強(qiáng)縮血管反應(yīng)，加速新內(nèi)膜的病理性形成及血管重構(gòu)[5]。

支架置入術(shù)后，內(nèi)皮細(xì)胞始終處于損傷與抗損傷的過程中。內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）參與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IAs）中血管內(nèi)皮修復(fù)已經(jīng)在臨床前和人體研究中得到證實(shí)：(1)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）水平的降低與IAs的發(fā)生有關(guān)；(2) EPCs被動(dòng)員到動(dòng)脈瘤壁上，在動(dòng)脈瘤修復(fù)和重構(gòu)中起作用；(3) EPCs促進(jìn)彈簧圈栓塞和FD術(shù)后的內(nèi)皮化。研究表明，EPCs是FD術(shù)后內(nèi)皮化的關(guān)鍵介質(zhì)。FD植入后，內(nèi)膜損傷觸發(fā)細(xì)胞因子的協(xié)同釋放,包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、基質(zhì)衍生因子1（SDF1）、一氧化氮、CXCR8和血管生成素-1。這些細(xì)胞因子刺激局部內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）和平滑肌細(xì)胞（SMCs）的增殖，促進(jìn)EPCs向病變部位動(dòng)員[6-7]。

1.2 炎癥反應(yīng)

當(dāng)組織受到各種各樣的損傷時(shí)，炎癥反應(yīng)就會(huì)被觸發(fā)。這種反應(yīng)包括一系列事件，包括各種化學(xué)介質(zhì)的釋放和循環(huán)血細(xì)胞的募集（血小板和白細(xì)胞）到損傷部位及其隨后的激活[8]。支架植入后引起的機(jī)械性損傷是白細(xì)胞和血小板等炎癥反應(yīng)表達(dá)的先決條件，但炎癥反應(yīng)和持續(xù)可能與個(gè)體因素有關(guān)[9]。支架植入后，單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞被招募并浸潤至支架植入部位。單核細(xì)胞通過趨化因子（如MCP-1）浸潤至支架內(nèi)，分化為巨噬細(xì)胞。活化的巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），同時(shí)釋放血小板衍生生長因子（PDGF）和成纖維細(xì)胞生長因子（FGF），這些因子進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，激活并促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）從中膜向內(nèi)膜遷移，導(dǎo)致內(nèi)膜增生；細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成和降解失衡，導(dǎo)致血管壁的重構(gòu)和狹窄導(dǎo)致血管重構(gòu)[10-11]。

1.3 平滑肌細(xì)胞（VSMCs）增殖和遷移

支架植入后，血管中膜（平滑肌細(xì)胞（VSMCs））和外膜對(duì)支架誘導(dǎo)的力學(xué)環(huán)境變化作出反應(yīng)，導(dǎo)致血管壁重塑和力學(xué)性質(zhì)的顯著變化，如彈性模量[12-13]。支架擴(kuò)張導(dǎo)致內(nèi)皮剝脫，中膜平滑肌細(xì)胞（VSMCs）表型轉(zhuǎn)化（收縮型→合成型），促進(jìn)增殖、遷移及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分泌，引起血管纖維化和內(nèi)膜增生[14]。

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來 源：腦血管介入