模擬目標(biāo)試驗(yàn)：規(guī)避觀察性研究偏倚的關(guān)鍵方法

在流行病學(xué)研究中，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）是驗(yàn)證因果關(guān)系的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但受高成本、長(zhǎng)周期、倫理約束及可行性限制，難以廣泛應(yīng)用。因此，利用縱向觀察性數(shù)據(jù)開展研究成為重要替代方案，而模擬目標(biāo)試驗(yàn)正是這類研究的核心方法，可有效規(guī)避觀察性研究中常見的由于設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致的偏倚。最近BMJ的一篇文章使用實(shí)例再次梳理了模擬目標(biāo)試驗(yàn)的核心步驟。

模擬目標(biāo)試驗(yàn)的核心原則與方案設(shè)計(jì)

模擬目標(biāo)試驗(yàn)的核心原則是“時(shí)間零點(diǎn)同步”——啟動(dòng)隨訪時(shí)，需同步明確研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)與治療分配方案，這也是規(guī)避永恒時(shí)間偏倚（納入“不可能出現(xiàn)研究結(jié)局”的隨訪時(shí)段，導(dǎo)致結(jié)果失真）和選擇偏倚的關(guān)鍵。

開展模擬目標(biāo)試驗(yàn)前，需明確理想目標(biāo)試驗(yàn)的完整方案，這是后續(xù)模擬分析的基礎(chǔ)。完整方案需包含6個(gè)關(guān)鍵部分：納入標(biāo)準(zhǔn)、治療策略、治療分配方式、結(jié)局指標(biāo)、隨訪起止時(shí)間及因果對(duì)比方式。

模擬目標(biāo)試驗(yàn)的核心操作步驟

模擬目標(biāo)試驗(yàn)的核心操作第一步是拆分時(shí)間間隔：結(jié)合研究場(chǎng)景需求，將每個(gè)研究對(duì)象的縱向數(shù)據(jù)，拆分為小時(shí)、天、周或月級(jí)時(shí)間片段。間隔時(shí)長(zhǎng)依研究類型而定，如重癥監(jiān)護(hù)室治療研究可按小時(shí)拆分，2型糖尿病藥物長(zhǎng)期療效研究按周或月拆分即可。

拆分后，需對(duì)每個(gè)間隔逐一完成三項(xiàng)操作：一是判斷研究對(duì)象是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)；二是根據(jù)當(dāng)前可獲取數(shù)據(jù)分配治療策略，需注意不可用后續(xù)數(shù)據(jù)倒推，否則會(huì)引入偏倚；三是將符合條件的時(shí)間點(diǎn)設(shè)為“時(shí)間零點(diǎn)”，啟動(dòng)隨訪。

不同場(chǎng)景下的模擬目標(biāo)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（以2型糖尿病二甲雙胍用藥為例）

結(jié)合 2 型糖尿病患者二甲雙胍用藥場(chǎng)景，這篇 BMJ 文章的作者了3種不同復(fù)雜程度的模擬目標(biāo)試驗(yàn)，對(duì)應(yīng)不同數(shù)據(jù)特征與研究需求，可覆蓋絕大多數(shù)臨床觀察性研究場(chǎng)景。

場(chǎng)景一：僅一次符合納入標(biāo)準(zhǔn)，治療策略可明確區(qū)分

該場(chǎng)景中，研究對(duì)象僅在一個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，且此時(shí)可明確分配至某一治療策略。例如，納入標(biāo)準(zhǔn)設(shè)為“近1個(gè)月確診2型糖尿病、無糖尿病藥物用藥史”，治療策略分兩種：?jiǎn)?dòng)二甲雙胍并持續(xù)使用（無用藥禁忌）、從不啟動(dòng)二甲雙胍（無絕對(duì)用藥適應(yīng)癥）。

模擬時(shí)，只需找到唯一符合納入標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間間隔，按當(dāng)時(shí)用藥處方分配治療策略，以該時(shí)間點(diǎn)為時(shí)間零點(diǎn)啟動(dòng)隨訪。需特別注意，治療分配僅以時(shí)間零點(diǎn)可獲取信息為依據(jù)，不可用后續(xù)用藥情況倒推。

場(chǎng)景二：多次符合納入標(biāo)準(zhǔn)，治療策略可明確區(qū)分

該場(chǎng)景中，研究對(duì)象會(huì)在多個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，且每個(gè)時(shí)間點(diǎn)均可明確分配治療策略。例如，納入標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為“近3個(gè)月確診2型糖尿病、無糖尿病藥物用藥史”，研究對(duì)象可能在確診后3個(gè)月份均符合條件，且用藥情況可能不同。

該場(chǎng)景有兩種模擬方法可選：

簡(jiǎn)單模擬法：隨機(jī)選取一個(gè)符合條件的時(shí)間點(diǎn)作為時(shí)間零點(diǎn)，操作簡(jiǎn)便但統(tǒng)計(jì)效能低，適用于樣本量大、對(duì)效能要求不高的研究。

序貫試驗(yàn)?zāi)M法（推薦）：為每個(gè)符合條件的時(shí)間點(diǎn)創(chuàng)建“重復(fù)樣本”，讓同一研究對(duì)象參與多個(gè)模擬試驗(yàn)（各對(duì)應(yīng)不同時(shí)間零點(diǎn)），合并數(shù)據(jù)后通過穩(wěn)健方差估計(jì)校正個(gè)體重復(fù)使用的影響，統(tǒng)計(jì)效能更高，適用于多數(shù)臨床研究。

例外情況：若研究目的是直接對(duì)比兩種治療方案（如二甲雙胍與SGLT-2抑制劑），雖研究對(duì)象可能多次符合納入標(biāo)準(zhǔn)，但僅首次啟動(dòng)一種治療，此時(shí)以“首次啟動(dòng)治療”時(shí)間點(diǎn)為時(shí)間零點(diǎn)即可，無需序貫?zāi)M。

場(chǎng)景三：僅一次符合納入標(biāo)準(zhǔn)，治療策略無法區(qū)分

該場(chǎng)景的難點(diǎn)的是，研究對(duì)象符合納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，數(shù)據(jù)同時(shí)滿足多種治療策略定義，無法明確分組。例如，治療策略設(shè)為“3個(gè)月內(nèi)啟動(dòng)二甲雙胍并持續(xù)使用”和“從不啟動(dòng)二甲雙胍”，某患者符合標(biāo)準(zhǔn)時(shí)未立即用藥，后續(xù)可能啟動(dòng)也可能不啟動(dòng)，無法明確歸屬。

解決方法為克隆法：將該研究對(duì)象的數(shù)據(jù)分析為多個(gè)“克隆樣本”，每個(gè)樣本對(duì)應(yīng)一種符合條件的治療策略（如上述案例設(shè)兩個(gè)克隆樣本，分別歸入兩組），均以同一時(shí)間點(diǎn)為時(shí)間零點(diǎn)啟動(dòng)隨訪，后續(xù)通過統(tǒng)計(jì)方法校正克隆樣本的影響。

除上述“寬限期”場(chǎng)景外，克隆法還可解決“不同治療時(shí)長(zhǎng)對(duì)比”“動(dòng)態(tài)治療策略（如血糖達(dá)標(biāo)后調(diào)藥）”等無法明確分配治療策略的情況。

兩種核心因果對(duì)比方法

與RCT一致，模擬目標(biāo)試驗(yàn)主要有兩種因果對(duì)比方式，對(duì)應(yīng)不同研究目的。

意向性治療效應(yīng)（ITT效應(yīng)）：關(guān)注“治療分配”效果，無論研究對(duì)象后續(xù)是否依從方案，均按初始分配策略分析。其邏輯與RCT意向性分析一致，操作簡(jiǎn)便，按時(shí)間零點(diǎn)分配結(jié)果分組并校正基線混雜因素即可。

符合方案效應(yīng)（PP效應(yīng)）：關(guān)注“實(shí)際依從治療”效果，對(duì)未依從方案者（如中途停藥）停止隨訪（刪失）。需注意，刪失可能引入新的選擇偏倚，需通過逆概率加權(quán)等方法校正與依從性相關(guān)的混雜因素。

特殊情況：采用克隆法時(shí)，同一研究對(duì)象的不同克隆樣本分配至不同策略，兩組基線特征一致，此時(shí)ITT效應(yīng)無實(shí)際意義，重點(diǎn)關(guān)注PP效應(yīng)即可。

模擬目標(biāo)試驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)與局限

優(yōu)勢(shì)

其核心優(yōu)勢(shì)是能有效規(guī)避觀察性研究的核心偏倚：通過“時(shí)間零點(diǎn)同步明確納入標(biāo)準(zhǔn)與治療分配”，降低永恒時(shí)間偏倚和選擇偏倚影響，使結(jié)果更接近RCT可靠性；同時(shí)統(tǒng)一多種觀察性研究思路，使研究方案更規(guī)范、更具可比性。

局限

其局限性也較為明顯，無法解決觀察性研究的“先天缺陷”：未測(cè)量的混雜因素、數(shù)據(jù)誤差、缺失數(shù)據(jù)等，需依靠高質(zhì)量原始數(shù)據(jù)改善；模擬效果取決于方案設(shè)定，設(shè)計(jì)不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致結(jié)果失真；無法實(shí)現(xiàn)RCT盲法設(shè)計(jì)和嚴(yán)謹(jǐn)數(shù)據(jù)收集，證據(jù)等級(jí)低于RCT。

總結(jié)

模擬目標(biāo)試驗(yàn)并非新型研究設(shè)計(jì)，而是規(guī)范觀察性研究分析的思路與方法，核心邏輯是“用觀察性數(shù)據(jù)復(fù)刻理想RCT”，關(guān)鍵在于“時(shí)間零點(diǎn)同步”和“規(guī)范治療分配”兩大核心。

目前，該方法已廣泛應(yīng)用于糖尿病、心血管疾病、癌癥等臨床領(lǐng)域，可用于開展新研究，也可作為評(píng)價(jià)既往觀察性研究方法學(xué)質(zhì)量的工具。隨著真實(shí)世界證據(jù)價(jià)值日益凸顯，掌握該思路能減少低質(zhì)量研究，推動(dòng)其為循證決策提供科學(xué)支持。

參考文獻(xiàn)： BMJ. 2026 Jan 12;392:e084909. doi: 10.1136/bmj-2025-084909.