《柳葉刀》子刊：KRAS突變肺癌有望迎來(lái)“無(wú)化療、無(wú)免疫”的一線治療聯(lián)合新方案

肺癌是常見的癌癥類型，也是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因。其中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌病理類型。部分NSCLC患者存在KRAS基因突變，如KRASG12C突變。這部分患者經(jīng)過(guò)一線標(biāo)準(zhǔn)治療（通常為免疫治療或免疫聯(lián)合化療）進(jìn)展后，可選擇的二線治療方案有限且有效率低，預(yù)后差。因此，如何為初治患者找到更優(yōu)的一線方案，尤其是為那些不適合或?qū)γ庖咧委煼磻?yīng)不佳的患者提供治療新選擇，一直是臨床研究的焦點(diǎn)。

近期，KROCUS試驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)表于The Lancet Oncology，表明KRASG12C抑制劑氟澤雷塞（fulzerasib）聯(lián)合表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑西妥昔單抗，作為未經(jīng)治療的KRASG12C突變晚期NSCLC患者的一線治療策略，可達(dá)到69%的客觀緩解率（ORR），并同時(shí)具有可控的安全性特征，為這類患者群體帶來(lái)了充滿希望的新選擇。

截圖來(lái)源：The Lancet Oncology

KROCUS研究是一項(xiàng)在西班牙、意大利和希臘30家醫(yī)學(xué)中心開展的1b/2期單臂試驗(yàn)，納入未接受過(guò)全身治療的晚期KRASG12C突變NSCLC患者47例。患者口服氟澤雷塞（每日兩次，每次600 mg），并靜脈輸注西妥昔單抗（每?jī)芍芤淮危?00 mg/m2），直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

截至2025年1月14日，中位隨訪時(shí)間為12.8個(gè)月。該研究主要終點(diǎn)為經(jīng)研究者評(píng)估的ORR。整體療效令人滿意，具體而言：

• 大多數(shù)患者腫瘤均縮小：在可評(píng)估的45例患者中，96%（43例）的患者出現(xiàn)了腫瘤縮小、80%（36例）患者觀察到緩解、58%（26例）患者腫瘤縮小超過(guò)50%。確認(rèn)的ORR達(dá)到69%（31例）。更有3例患者達(dá)到了靶病灶的完全緩解（CR），疾病控制率（DCR）高達(dá)100%。

• 起效迅速：31例確認(rèn)緩解的患者中，大多數(shù)在首次評(píng)估時(shí)即表現(xiàn)出緩解，中位緩解時(shí)間為1.8個(gè)月。截至數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）尚未達(dá)到，這些確認(rèn)緩解的患者，有20例（65%）仍在接受治療，且無(wú)疾病進(jìn)展或死亡病例。

• 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)：所有47例患者，中位PFS為12.5個(gè)月。中位總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟，12個(gè)月OS率為70%。

• 腦轉(zhuǎn)移患者也可受益：14例基線伴有腦轉(zhuǎn)移且未經(jīng)過(guò)局部治療的患者中，5例（36%）的腦部病灶出現(xiàn)縮小，其余9例病灶穩(wěn)定。

• STK11或KEAP1共突變患者也可受益：針對(duì)不同共突變的亞組分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于通常對(duì)免疫治療反應(yīng)不佳的STK11或KEAP1共突變患者，該聯(lián)合療法也可帶來(lái)較為理想的緩解率，其中8例STK11共突變患者的緩解率為88%（7例），3例KEAP1共突變患者緩解率100%。但STK11或KEAP1共突變患者的PFS短于無(wú)共突變者。

安全性方面，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。整體而言，治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為87%，多為1~2級(jí)（72%），3級(jí)TRAE發(fā)生率為15%，主要為皮疹、瘙癢等可管理的皮膚毒性，無(wú)4~5級(jí)TRAE。

文章指出，KRAS抑制劑聯(lián)合EGFR抑制劑的方案，有望成為KRASG12C突變晚期NSCLC患者的一種無(wú)化療、無(wú)免疫治療的新潛在治療選擇方案，特別是對(duì)于機(jī)體狀態(tài)較差以及不適合接受免疫治療或免疫化療的患者。目前該聯(lián)合治療方案正計(jì)劃推進(jìn)至3期臨床研究。

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題圖來(lái)源：123RF

參考資料

[1] Vanesa Gregorc, Margarita Majem, Giuseppe Lo Russo, et al. Fulzerasib plus cetuximab in first-line KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer (KROCUS): a single-arm, multicentre, phase 1b/2 trial. The Lancet Oncology. Published April 2026. DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00764-8

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