上海
在抗擊癌癥的研究中，科學家們一直將目光聚焦于那些“出故障”的基因，例如某些突變導致抑癌基因功能喪失，或是讓致癌基因變得過度活躍。然而，一些針對急性髓系白血病（AML）的研究發現，有些癌細胞中的抑癌基因本身并沒有發生突變或出現功能損傷，它們似乎只是被癌細胞“沉默”了。
換句話說，癌細胞主動關閉了這些抑癌基因的表達過程。如果能夠重新激活這些抑癌基因，那么就有望恢復細胞原本的控制機制，讓其自行控制增殖行為。
在近期的《科學-轉化醫學》期刊上，來自美國杰克遜實驗室（JAX）的研究團隊探索了這一路徑的可能性。他們發現了一個在AML中被表觀遺傳沉默的關鍵抑癌基因ZBTB7A。此外，研究還開發出一種創新策略，通過抑制KDM4酶來重新激活該基因，從而阻止白血病進展，且不影響正常造血功能。這一發現為AML的治療開辟了新的方向。
據論文介紹，ZBTB7A負責編碼一種轉錄抑制因子，在正常情況下能夠抑制炎癥信號通路、促進髓系細胞分化，并遏制白血病進展。然而，研究團隊發現，AML細胞通過兩種機制抑制了ZBTB7A的表達。
首先，AML細胞產生了一個ZBTB7A的mRNA異構體，在一端具有更長的非翻譯區。這個延長的部分包含了特定序列，能夠招募一種RNA降解因子。兩者結合會加速mRNA降解，導致ZBTB7A蛋白水平下降。
另外，AML細胞會啟動KDM4酶的表達活性。作為ZBTB7A的負調控因子，KDM4酶能夠改變DNA在細胞核內的包裝方式，從而抑制ZBTB7A的轉錄。
圖片來源：123RF
AML細胞為何會選擇抑制ZBTB7A的功能呢？研究團隊發現當ZBTB7A缺失后，會導致大量炎癥相關基因的異常激活，包括腫瘤壞死因子α（TNFα）、白細胞介素1β（IL-1B）、髓過氧化物酶（MPO）和基質金屬蛋白酶9（MMP-9）。這些炎癥因子的過量分泌，創造了一個促進白血病細胞更新和增殖的微環境。
研究者指出，ZBTB7A的下調會導致一種促進癌癥生長的過度炎癥狀態。而通過干預AML的這一機制，有望使AML細胞分化成會正常死亡的髓系細胞。研究團隊嘗試使用了一種KDM4抑制劑處理AML細胞。結果顯示，ZBTB7A的表達量顯著增加，AML細胞發生了髓系細胞分化過程，同時會誘導細胞發生凋亡。
圖片來源：123RF
在AML小鼠模型中，每日口服KDM4抑制劑治療30天后，可以顯著延緩白血病進展，延長小鼠的生存期。治療還能降低骨髓、外周血中癌細胞的比例。在正常小鼠中，相同劑量的藥物治療未改變造血干細胞和祖細胞的組成比例，對正常造血沒有明顯毒性。
研究人員指出，目前的臨床數據顯示，ZBTB7A基因本身在絕大多數AML患者中未檢測到發生突變。因此它的基因沉默現象很可能是可逆的表觀遺傳事件。通過KDM4抑制劑干預，來恢復內源性的抑癌功能，有望成為一種治療AML的新思路。未來，研究團隊計劃進一步探索該策略的有效性和安全性，助力盡早推動臨床驗證以造福患者。
參考資料：
[1] Alexander Arnuk et al, Epigenetic reactivation of the tumor suppressor ZBTB7A by KDM4 inhibition in human acute myeloid leukemia, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.ady2936
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