《自然-醫(yī)學(xué)》：“癌王”治療新突破，新藥聯(lián)合療法有望改善胰腺癌生存結(jié)局

胰腺癌被稱為“癌中之王”，是最致命的惡性疾病之一，預(yù)計(jì)到2030年將成為癌癥的第二大死因。盡管臨床已有多種治療策略，但晚期胰腺癌患者的總生存期仍有待提高。

Elraglusib（9-ING-41）是一種選擇性的在研GSK-3β小分子抑制劑，已在臨床試驗(yàn)中顯示出積極的抗癌活性。在臨床前模型中，elraglusib表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)作用，并在臨床樣本中顯示出對血清細(xì)胞因子譜的調(diào)節(jié)能力。

近日，《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，elraglusib與單純化療（吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇，GnP）聯(lián)用，可顯著延長轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管癌（mPDAC）患者的中位總生存期（OS），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%。文章指出，基于本次研究積極結(jié)果數(shù)據(jù)，將規(guī)劃規(guī)模更大的3期研究，以進(jìn)一步明確elraglusib的療效和安全性。

截圖來源：Nature Medicine

這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心的2期臨床研究，采用“擇優(yōu)選擇”的適應(yīng)性設(shè)計(jì)，納入年齡18歲及以上，入組前未接受過治療的mPDAC患者。研究初期，51例患者被隨機(jī)分入3個(gè)組接受治療，分別為elraglusib（每周一次）+GnP、elraglusib（每周兩次）+GnP，以及僅GnP。研究確認(rèn)階段，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)、1年OS率和客觀緩解率（ORR），選擇elraglusib每周一次（9.3 mg/kg）為優(yōu)選給藥方案后，研究人員將患者以2：1的比例隨機(jī)分配至elraglusib+GnP聯(lián)合治療組或GnP單藥治療組。主要分析人群是修改后的意向性治療（mITT）人群，其中聯(lián)合治療組155例，單藥治療組78例。

數(shù)據(jù)分析截至2025年4月27日時(shí)，在mITT人群中，聯(lián)合治療組患者中位OS為10.1個(gè)月，比單藥治療組（7.2個(gè)月）長出2.1個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低38%（HR=0.62，95%CI：0.46~0.84，P=0.01）。如下圖所示，聯(lián)合治療組的生存獲益在治療第2個(gè)月時(shí)就已顯現(xiàn)，并持續(xù)至整個(gè)研究周期。

▲mITT人群中，聯(lián)合治療組（紅色）和單藥治療組（藍(lán)色）OS趨勢對比（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

此外，聯(lián)合治療組第1年OS率為44.1%，是單藥治療組（22.3%）的近兩倍；第18個(gè)月（20.5% vs. 13.2%）和第24個(gè)月（4.4% vs. 0%）時(shí)，聯(lián)合治療組的OS率均優(yōu)于單藥治療組。

次要終點(diǎn)方面，聯(lián)合治療組整體上也優(yōu)于單藥治療組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具體指標(biāo)情況如下：

• 中位無進(jìn)展生存期（PFS）：聯(lián)合治療組為5.6個(gè)月，長于單藥治療組的5.1個(gè)月；

• 至治療失敗時(shí)間（TTF）：聯(lián)合治療組和單藥治療組分別為5.0個(gè)月和3.4個(gè)月；

• ORR：聯(lián)合治療組為28.4%，優(yōu)于單藥治療組的21.8%；

• 疾病控制率（DCR）：聯(lián)合治療組（40.0%）仍優(yōu)于單藥治療組（33.3%）。

安全性方面，聯(lián)合治療的安全性整體可控。聯(lián)合治療組和單藥治療組的任何治療相關(guān)不良事件（TEAE）發(fā)生率分別為100%和98.7%。常見3級及以上TEAE為中性粒細(xì)胞減少、貧血和疲勞。

文章指出，考慮到elraglusib獨(dú)特的作用機(jī)制和良好單藥用藥安全性特征，其與其他一線化療方案（如FOLFIRINOX和NALIRIFOX）聯(lián)用可能是合理的探索方向。目前，一項(xiàng)由研究者發(fā)起的2期研究正在探索elraglusib聯(lián)合FOLFIRINOX方案，用于治療未經(jīng)治療的mPDAC的療效和安全性。此外，還有elraglusib聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的相關(guān)研究，以及elraglusib口服制劑的1期研究也都在進(jìn)行中，這些探索有望讓晚期胰腺癌患者獲得更多延長生命的希望。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Mahalingam, D., Shroff, R.T., Carneiro, B.A. et al. Elraglusib and chemotherapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: a randomized controlled phase 2 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04327-4

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