浙江大學李承喜&新加坡國立大學姚少欽團隊Angew：自動化PNA探針與AI分析打造“看得見”的多癌種液體活檢平臺

導讀

近日，浙江大學李承喜團隊與新加坡國立大學姚少欽團隊合作，在Angewandte Chemie International Edition在線發表題為“SPECTRAL: An Intelligent and Ultra-Sensitive Photonic Hydrogel Platform for Biomarker-Based Cancer Prediction”的研究論文。該工作構建了一種面向液體活檢的智能光子水凝膠檢測平臺SPECTRAL，將肽核酸（PNA）探針、光子晶體水凝膠、等溫擴增、智能圖像識別和云端機器學習分析集成在一張芯片上，為多癌種早期篩查提供了一種低儀器依賴、可視化、可擴展的新思路。

圖1 SPECTRAL平臺總體流程：血漿樣本、PNA/PCH芯片、多模態信號、云端AI分析與結果輸出。

為什么選擇PNA：讓水凝膠真正“感知”核酸雜交

循環腫瘤DNA（ctDNA）是癌癥早篩和動態監測的重要液體活檢標志物，但其豐度低、突變位點分散、樣本背景復雜，對檢測平臺的靈敏度、特異性和多重檢測能力提出了極高要求。傳統DNA探針帶有負電荷，固定在水凝膠中時容易引發預膨脹，導致雜交后體積變化和光學信號變弱；同時，DNA探針在復雜生物樣本中的穩定性也受到限制。

研究團隊采用電中性的肽核酸（PNA）作為識別單元。PNA保留了與DNA/RNA互補配對的能力，但其N-(2-aminoethyl)glycine骨架不帶磷酸負電荷。換句話說，PNA在水凝膠中先讓材料保持更緊湊的初始狀態；一旦與目標核酸雜交，體系電荷狀態發生變化，水凝膠晶格膨脹，衍射波長和顏色隨之改變。這個“分子識別—材料膨脹—光學讀出”的鏈條，使SPECTRAL能夠把看不見的ctDNA突變轉化為可被儀器甚至手機圖像捕捉的信號。

自動化合成奠定SPECTRAL多靶標檢測的規模化基礎

如果只檢測一個突變位點，手工合成少量探針或許足夠；但真正面向多癌種篩查時，平臺需要的是成百上千條序列可控、質量穩定、可批量制備的核酸探針。PNA合成具有明顯的序列依賴性，困難序列容易出現低產率、低純度和重復性不足，這長期限制了PNA在高通量檢測和臨床轉化中的應用。

李承喜課題組長期圍繞“AI設計-自動化合成-高通量應用”的閉環開展研究，發展了面向多肽、核酸、蛋白質及其偶聯物的自動化流動合成技術，并將機器學習引入PNA合成難度預測和序列優化。本工作延續了這一方向：研究團隊利用自主研發的自動化核酸合成平臺完成單體遞送、偶聯和在線UV監測等流程，單條核酸鏈約3小時即可完成合成。通過這一平臺，團隊進一步構建了面向結直腸癌、乳腺癌和肺癌相關突變的205條PNA核酸探針庫。這一步的意義在于，SPECTRAL不是依賴少數“漂亮樣品”的傳感演示，而是建立在可規模化、可重復的探針制造能力之上。自動化合成把核酸傳感從“做一個探針”推進到“做一個探針庫”，也使后續的AI診斷模型擁有足夠豐富的分子輸入。

圖2 自動化流動合成與機器學習引導的PNA探針庫構建，是205個ctDNA突變檢測面板的基礎。

AI設計讓PNA探針庫從“能合成”走向“好合成、可檢測”

PNA探針的難點不僅在于能不能合成，還在于如何在保持突變識別能力的同時提高合成可行性。研究團隊基于隨機選擇序列的實測產率，訓練了機器學習分類模型，以序列長度和堿基組成為輸入特征，預測不同核酸序列的合成難度。對于模型判定為低產率的序列，團隊進行理性截短和重新設計，在維持ctDNA互補識別的同時顯著改善粗產物純度。

這一策略體現了“AI設計核酸”的核心價值：模型并非簡單替代化學家的判斷，而是把經驗中難以量化的序列—合成關系轉化為可計算、可迭代的設計規則。對于未來更大規模的PNA探針庫、核酸藥物序列庫和核酸材料庫，這類“可合成性優先”的AI設計將決定從算法到樣品的真實落地效率。

從分子信號到診斷結果：一張芯片整合205個ctDNA突變和8種蛋白標志物

在檢測端，SPECTRAL將PNA功能化光子晶體水凝膠與熒光標記RPA擴增結合，實現了ctDNA信號的高靈敏放大。光子晶體增強熒光可顯著提升微弱信號；同時，水凝膠顏色、衍射峰、熒光圖像等多模態數據被進一步輸入卷積神經網絡和云端機器學習模型，實現自動化濃度識別和癌種分類。

在單張SPECTRAL芯片上，研究團隊同時布局了205個ctDNA突變探針和8種蛋白標志物檢測單元。平臺可在約100分鐘內完成從血漿樣本到AI分析結果輸出；在30例癌癥患者和10例健康對照的初步臨床樣本驗證中，該平臺實現了90.0%的特異性、86.7%的靈敏度和87.5%的總體準確率。值得注意的是，研究團隊也指出，當前樣本量仍有限，未來仍需更大隊列和更多早期樣本進一步驗證其臨床表現。

圖3 SPECTRAL在臨床樣本中的多癌種識別與AI輔助預測流程

從“自動化合成”到“智能診斷”的技術鏈條延伸

這項工作展示了一條從分子構建到智能診斷的技術鏈條：以自動化合成為底座，以AI為設計和決策引擎，推動多肽、核酸及其雜合分子的快速構建和功能應用。過去，自動化平臺主要解決“如何更快、更穩定地合成復雜生物大分子”的問題；在SPECTRAL中，這一能力進一步進入了癌癥液體活檢場景，成為傳感芯片、探針庫構建和AI診斷模型的前端基礎。因此，SPECTRAL的意義不僅是一種新的癌癥檢測芯片，更是一個“智能生物大分子制造+智能分析”的范式樣本：AI先幫助設計和優化PNA探針，自動化平臺把設計快速轉化為實體探針庫，光子水凝膠把分子識別轉化為可視化信號，機器學習再把復雜信號轉化為診斷判斷。這個閉環為未來AI設計核酸藥物、自動化合成核酸庫、構建個體化診斷芯片和分子篩選平臺提供了可借鑒的技術路徑。

論文信息

論文題目：SPECTRAL: An Intelligent and Ultra-Sensitive Photonic Hydrogel Platform for Biomarker-Based Cancer Prediction

發表期刊：Angewandte Chemie International Edition

論文DOI：10.1002/anie.7454058

作者信息：秦俊杰博士、楊星星博士為共同第一作者；新加坡國立大學姚少欽教授和浙江大學李承喜教授為共同通訊作者。