Cell Rep |?畢鋒/徐煥基團隊揭示sotorasib耐藥新機制：失活的sotorasib結合型KRAS^G12C蛋白也能重啟MAPK信號

KRAS 是人類腫瘤中最重要的驅動基因之一，參與近 20% 惡性腫瘤的發生發展。由于 KRAS 蛋白長期被認為缺乏可有效靶向的藥物結合口袋， KRAS 突變型腫瘤在很長時間內缺少有效的精準治療手段。 近年來， KRAS G12C 共價抑制劑的出現 打破了 KRAS “不可成藥”的長期困局 。其中，索托拉西布（ so torasib ）作為首 個 獲批用于 臨床的 KRAS G12C 共價抑制劑， 在多種 KRAS G12C 突變型腫瘤的治療初期療效顯著。 Sotorasib 通過 與 GDP 結合狀態下的 KRAS G12C 結合 ， 將其鎖定在失活狀態，從而不可逆地 抑制 KRAS 的活性 。 然而， 由于 s otorasib 作用靶點單一，長期應用后腫瘤細胞 可通過 重塑分子調控網絡降低對其的敏感性， 最終導致耐藥 。 MAPK 通路 重新激活被認為是 sotorasib 耐藥的 關鍵驅動因素 ，但其背后的分子 機制 仍 未完全闡明 。

近日， 四川大學華西醫院畢鋒/徐煥基團隊在Cell Reports發表題為Accumulatedsotorasib-bound KRASG12Creactivates the MAPK pathway and drivessotorasibresistance via the DHX9-RAC1-PAK1 axis的研究論文。該研究圍繞KRASG12C抑制劑sotorasib治療后MAPK通路重新激活及耐藥發生這一關鍵問題，揭示了sotorasib結合型KRASG12C（ soto-KRAS G12C ）蛋白蓄積介導MAPK通路重新激活，并促進sotorasib耐藥形成的新機制。

該研究發現，隨著 sotorasib 處理時間的延長， MAPK 通路 可 在 多種 KRAS G12C 突變型腫瘤細胞和 sotorasib 耐藥細胞中重新激活， 但這一過程在多數情況下并 不依賴 RAS 活性 恢復 。 進一步研究顯示 sotorasib 處理早期 可 促進與其結合的 KRAS G12C （ soto-KRAS G12C ）蛋白水平下降， 該 過程主要 通過 內體 – 溶酶體降解途徑 介 導 。 隨著藥物持續 作用 ，降解逐漸減弱， 失活 狀態 的 soto-KRAS G12C 蛋白 開 始在細胞內 蓄積。值得注意的是，盡管此時 KRAS 活性仍處于受抑狀態， MAPK 通路卻出現重新激活 ； 而減少 soto-KRAS G12C 的蓄積 可顯著 抑制 MAPK 通路活化。

圍繞這一現象，研究團隊 通過質譜分析 發現，蓄積的 soto-KRAS G12C 蛋白可與 DExD /h-box 解旋酶 9 （ DHX9 ）相互作用，并促進 DHX9 的胞質 滯留 。 后續實驗表明 ， DHX9 的胞質定位與 RAC1 水平升高、 RAC1 活化、 PAK1 磷酸化 以 及 MAPK 通路重新激活密切相關。 敲低 DHX9 或者 使用 DHX9 抑制劑均可 阻斷 RAC1–PAK1 信號 軸 ，并 抑制 sotorasib 處理后 的 MAPK 通路活性反彈。進一步 的 回復實驗提示， DHX9 介 導的 MAPK 通路重新激活依賴 RAC1 參與。

此外，研究團隊還探索了減少 soto-KRAS G12C 蛋白蓄積的潛在干預策略。結果顯示，靶向 SOS1 的抑制劑 BAY-293 可減少 soto-KRAS G12C 蓄積 ，并 與 sotorasib 聯合表現出協同抗腫瘤效果 。該 發現提示，在抑制 KRAS G12C 活性的同時減少 soto-KRAS G12C 蓄積，可能成為克服 sotorasib 耐藥的潛在治療策略。

綜合上述發現，該研究揭示了 sotorasib 治療過程中 KRAS G12C 蛋白由“ 被 抑制并降解”到“蓄積并驅動 MAPK 通路重激活”的動態變化過程，提出了 soto-KRAS G12C 蛋白通過 DHX9–RAC1–PAK1 軸重 新 激活 MAPK 通路并促進 sotorasib 耐藥的新機制。 該發現不僅 深化了對 sotoraisb 耐藥機制的理解，也為 優化 sotorasib 聯合治療策略提供了新的理論依據。

四川大學華西醫院腹部腫瘤病房 / 腫瘤分子靶 向治療 研究室畢鋒教授、徐煥基副教授為本文的共同通訊作者。四川大學華西醫院助理研究員朱恭岷、裴力 皎 和李玨為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117338

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。