STTT | 姚紅杰團隊開發靶向SOX2凝聚體形成的細胞穿透肽，逆轉肺鱗癌化療耐藥

肺鱗狀細胞癌（ Lung Squamous Cell Carcinoma, LSCC ）約占所有肺癌的四分之一。由于缺乏 EGFR 等 可靶向 的驅動突變，化療至今仍是其主要治療手段。然而，化療耐藥的頻繁發生是導致 LSCC 臨床治療失敗的關鍵原因。轉錄因子 SOX2 的高頻擴增被認為是肺鱗癌的一個重要特征， TCGA 數據庫分析也顯示其是肺鱗癌中最常見的拷貝數變異之一。 然而 SOX2 與化療耐藥之間的直接因果關系及具體 的調控 機制 仍然未知 。

近日 ，廣州實驗室姚紅杰課題組在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊在線發表了題為Disrupting SOX2 Self-Association and Condensate Formation to Overcome Chemotherapeutic Drug Resistance in Lung Squamous Cell Carcinoma的研究論文。該研究揭示：SOX2通過液-液相分離形成生物分子凝聚體，物理性“隔離”化療藥物，從而驅動LSCC產生廣譜化療耐藥。研究團隊基于這一 發現 設計出一種靶向 SOX2 凝聚體的細胞穿透肽 （ Hx1 R8 ） ， 并揭示 該小肽在體內外均能顯著逆轉化療耐藥，為靶向傳統上 “ 不可成藥 ” 的轉錄因子提供了全新范式 。

研究團隊首先 揭示 SOX2 的 高表達 可顯著增強 LSCC 細胞 對順鉑等 多種臨床化療藥物的耐藥性。機制研究表明， SOX2 并非通過傳統的轉錄調控方式發揮作用，而是依賴其形成的生物分子凝聚 體發揮 作用 。研究團隊在 LSCC 細胞系及 LSCC 患者腫瘤組織 切片中 均觀察 到 SOX2 凝聚體的存在，提示 SOX2 相分離能力具有重要的 臨床病理相關性 。 化療藥物處理導致 LSCC 細胞中的 SOX2 蛋白水平顯著增加并促進其 凝聚體 的形成； SOX2 扮演 “ 分子海綿 ” 的角色，能夠直接結合 和 富集化療藥物。這種 “ 隔離 ” 作用使藥物無法有效到達 腫瘤 細胞核內的 DNA 上 ，導致鉑 -DNA 加合物形成減少、 DNA 損傷應答被削弱，最終抑制了化療效果。更 重要的是 ，化療藥物可與 SOX2 的 朊 病毒樣結構域（ PrLD ）直接結合，進一步增強 了 SOX2 的相分離能力，從而形成一個 “ 化療壓力 →SOX2 相分離 增強 → 更多藥物被隔離 → 耐藥加劇 ” 的惡性循環。 研究 團隊通過系列截短突變實驗發現 PrLD 是驅動 SOX2 相分離的核心區域。缺失 PrLD 幾乎可完全消除 SOX2 凝聚體的形成，并顯著恢復 LSCC 細胞對化療藥物的敏感性。當用 hnRNPA1 的相分離驅動序列替換 PrLD 使 SOX2 重新獲得了相分離能力及耐藥功能 ， 證明相分離本身而非特定序列是耐藥的關鍵。

由于 SOX2 在 人體多個組織 中 均 發揮重要的生理功能，直接抑制或降解 SOX2 很可能引發嚴重毒副作用，干預其相分離過程 將 成為更具前景的治療策略。 另外，大多能發生相分離的蛋白質含有內在無序區（ IDR ），因此直接靶向 IDR 區域存在非特 異性風險。針對這一問題，研究團隊進一步篩選出 SOX2 蛋白中的 HMG 結構域中有一個α - 螺旋 1 區域 介 導其自身互作，并針對該結構域序列設計了融合 8 個精氨酸的細胞穿透 肽 Hx1 R8 。該 小肽能特異性 結合并競爭性抑制 SOX2 蛋白的自身互作，從而在不影響 SOX2 轉錄活性和 DNA 結合能力的前提下， 有效破壞 SOX2 凝聚體的形成 ， 并可 逆轉化療藥物對 SOX2 相分離 的 促進作用，阻斷凝聚體對化療藥物的募集 ；發現 Hx1 R8 聯合 順鉑治療 顯著抑制了 LSCC 細胞的 裸鼠皮下移植瘤 的生長 ，誘導腫瘤組織大面積壞死。 該研究進一步發現 Hx1 R8 在 裸鼠皮 下移植瘤模型中 有效逆轉 了順鉑誘導 的 SOX2 凝聚體增加 ， 而且 Hx1 R8 聯合 化療藥物 治療 沒有 明顯 導致 小鼠腦、腎、肝等主要器官的損傷， 提示該細胞穿透 肽 體內 應用是 安全 的 。

圖 1. 化療藥物與細胞穿透 肽 聯合使用 對 LSCC 治療的模式圖。

綜上所述，這項研究 揭示 了 SOX2 相分離驅動 “ 物理屏障 ” 導致 耐藥 的 新機制： SOX2 凝聚體通過直接隔離化療藥物、降低藥物有效濃度， 進而 導致 LSCC 的 化療耐受。值得關注的是，該研究提出 “ 靶向 相分離 而非傳統轉錄功能 ” 的干預策略，成功開發了特異性破壞 SOX2 相分離 的細胞穿透肽。 本研究針對 SOX2 高頻擴增導致的肺鱗癌化療耐藥，不僅開發了一種潛在的多肽藥物，還為靶向相分離干預 “ 不可成藥 ” 轉錄因子的研究策略提供了新的證據。

姚紅杰課題組的 王玨涵 博士為 本 文第一作者，姚紅杰研究員為 本文 通訊作者 。四川大學華西醫院李為民教授、汪周峰教授， 安徽醫科大學張玲玲教授 、王華教授，廣州醫科大學附屬第一醫院周承志教授、李謹教授和郭志華主任給予了 本研究重要幫助。

原文鏈接：doi: 10.1038/s41392-026-02696-3

姚紅杰課題組主要從事表觀遺傳在干細胞、早期胚胎發育和肺癌發生發展的機制研究 。現招聘具有干細胞命運調控與胚胎發育、腫瘤發生機制、細胞治療、生物信息、算法開發與人工智能方向研究背景的博士加入課題組。

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