EMBO J丨陳禮明團隊發(fā)現(xiàn)乳腺癌惡病質新機制和潛在治療靶點

乳腺腫瘤是我國乃至全球女性最常見的惡性腫瘤 ， 其中三陰性乳腺腫瘤預后最差，被稱為 “ 最毒 ” 乳腺癌【1】。盡管目前已有多種治療手段，但每年仍有超過 6.6 萬女性死于乳腺癌，使其成為女性癌癥相關死亡的主要原因【2】。 惡病質是晚期癌癥患者的常見并發(fā)癥（總體發(fā)生率約 50%–80% ），會導致癌癥患者生活質量下降 和 死亡，目前尚無有效藥物【3, 4】。 晚期三陰性乳腺癌 除了高發(fā)腦轉移外，同時也 是高發(fā)惡病質的癌癥之一【3, 5】。癌癥 惡病質 是一種以非自愿性體重減輕為特征的代謝紊亂，通常伴隨脂肪組織（即脂肪）的過度消耗【6, 7】。然而，由于其 癌癥惡病質脂肪消耗機制 不 清 ，目前尚無有效療法能夠預防或逆轉癌癥患者的 惡病質 脂肪消耗。

2017 年，陳禮明教授在 PNAS 上發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn) 包括 PRKD3 等 多個 三陰性乳腺癌潛在驅動基因【7】。 2021 年，陳禮明教授團隊 進一步 在 Advanced Science 上發(fā)表研究， 發(fā)現(xiàn) CLU 是 PRKD3 驅動三陰性乳腺癌發(fā)生發(fā)展的核心下游， PRKD3 通過抑制 CLU 溶酶體降解穩(wěn)定 CLU 促進三陰性乳腺癌 進展 ，腫瘤分泌型 CLU 是三陰性乳腺癌潛在的血清學標志物【8】。然而， 腫瘤分泌型 CLU 的 生物學功能 仍待闡明 。

近期， 南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院（江蘇省腫瘤醫(yī)院 / 江蘇省腫瘤防治研究所 / 江蘇省惡性腫瘤先進診療重點實驗室）陳禮明教授團隊在TheEMBO Journal上發(fā)表題為Tumor-secretedclusterinpromotes cachectic fat wasting via disrupting circadian gene expression andadipogenesis的研究論文。該研究以三陰性乳腺癌為模型，揭示了腫瘤分泌型CLU通過破壞脂肪組織節(jié)律導致腫瘤惡病質脂肪消耗的全新生物學功能，首次將腫瘤分泌蛋白、晝夜節(jié)律紊亂與惡病質脂肪消耗聯(lián)系起來，為臨床干預惡病質脂肪消耗提供有潛力的新靶點與理論依據(jù)。

本研究以 三陰性乳腺癌 為模型，主要取得以下四方面突破： 首先，發(fā)現(xiàn) 分泌型 CLU 是三陰性乳腺癌相關 惡病質 發(fā)生 的 關鍵驅動因子和有潛力的 預警標志物 ；第二， 揭示 腫瘤 分泌型 CLU 促進惡病質脂肪消耗新機制 （ 腫瘤 分泌型 CLU 進入白色脂肪組織后，會 “ 捕獲 ” 晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)因子 14-3-3 ，破壞其對 BMAL1/CLOCK 復合物的正常核質穿梭調(diào)控，導致下游節(jié)律基因 PER3 的異常持續(xù)表達，進而損害白色脂肪的維持功能 ）；第三，發(fā)現(xiàn) 橋粒蛋白 plakophilin 3 (PKP3) 是 CLU 蛋白的新的 “ 穩(wěn)定器 ” ，作為上游通過抑制 CLU 的溶酶體降解途徑，使 CLU 在腫瘤細胞內(nèi)穩(wěn)定存在并大量分泌 形成腫瘤分泌型 CLU ；第四， 發(fā)現(xiàn) 三陰性乳腺癌相關惡病質 有潛力的干預靶點 （ 在三陰性乳腺癌小鼠模型中，靶向抑制 腫瘤組織中 CLU 或 PKP3 能夠恢復 遠端宿主 脂肪組織的晝夜節(jié)律，顯著緩解惡病質相關的脂肪消耗 ） 。

該研究揭示 腫瘤分泌型 CLU 通過破壞脂肪組織節(jié)律導致三陰性乳腺癌惡病質脂肪消耗的功能機制，提供有潛力的預警標志物和干預靶點，為今后臨床轉化提供了重要的臨床前依據(jù) 。

南京醫(yī)科大學 附屬腫瘤醫(yī)院（江蘇省腫瘤醫(yī)院 / 江蘇省腫瘤防治研究所 / 江蘇省惡性腫瘤先進診療重點實驗室）陳禮明教授為 本研究 的 最后 通訊作者，劉巖 副教授 為第一作者 兼 共同 通訊作者 。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-025-00661-4

制版人：十一

參考文獻

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8 Liu, Y., Zhou, Y., Ma, X. & Chen, L. Inhibition Lysosomal Degradation of Clusterin by Protein Kinase D3 Promotes Triple-Negative Breast Cancer Tumor Growth.Adv Sci(Weinh) 8 , 2003205, doi:10.1002/advs.202003205 (2021).

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