ATS 2026｜聚焦HES血栓負(fù)擔(dān)，探索精準(zhǔn)靶向EOS的多重臨床獲益

2026 ATS最新研究解讀來(lái)襲！解鎖HES精準(zhǔn)診療新進(jìn)展。

高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征（HES）是一類(lèi)以持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）增多以及EOS介導(dǎo)的終末器官損傷為特征的罕見(jiàn)異質(zhì)性疾病。其核心病理機(jī)制在于活化的EOS釋放毒性顆粒蛋白，直接損傷血管內(nèi)皮和器官實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致皮膚、肺、消化道、心臟等多系統(tǒng)受累，嚴(yán)重者可引發(fā)血栓甚至死亡 [1,2] 。

2026年5月15日至20日，在美國(guó)奧蘭多隆重召開(kāi)的美國(guó)胸科學(xué)會(huì)年會(huì)（ATS 2026）上，兩項(xiàng)重磅研究的公布，與既往臨床證據(jù)形成呼應(yīng)，從“疾病負(fù)擔(dān)認(rèn)知”與“精準(zhǔn)治療突破”兩個(gè)維度，為臨床帶來(lái)了新啟示。這些進(jìn)展不僅深化了我們對(duì)HES 疾病負(fù)擔(dān) 的理解，也標(biāo)志著HES治療正邁向一個(gè)以精準(zhǔn)靶向?yàn)楹诵牡男码A段。

最新真實(shí)世界證據(jù)公布：

揭示HES患者沉重的血栓與死亡負(fù)擔(dān)

持續(xù)升高的EOS不僅是HES的標(biāo)志性臨床特征，也是造成器官損傷或功能障礙的直接原因。活化的EOS可通過(guò)釋放組織因子、陽(yáng)離子蛋白及誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷，促進(jìn)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使HES患者處于血栓前狀態(tài)[3,4]。這一病理生理機(jī)制在一項(xiàng)發(fā)表于ATS 2026的真實(shí)世界研究中得到了驗(yàn)證[5]。該研究基于美國(guó)Komodo數(shù)據(jù)庫(kù)（2018–2024年）展開(kāi)，采用1:1匹配隊(duì)列設(shè)計(jì)，納入了7,265對(duì)HES患者與非HES對(duì)照者。研究結(jié)果顯示：

?血栓事件風(fēng)險(xiǎn)增高：HES患者血栓事件發(fā)生率高達(dá)187.9/1,000人年，是匹配對(duì)照組（53.2/1,000人年）的 3.5倍 （P<0.001）。

?全因死亡風(fēng)險(xiǎn)上升：HES患者的全因死亡率為29.1/1,000人年，相較于對(duì)照組，其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了 2.2倍 （P<0.001）。

?血栓相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)突出：HES患者的血栓相關(guān)死亡率（定義為血栓事件發(fā)生當(dāng)月或次月內(nèi)死亡）為8.5/1,000人年，其風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的 4.7倍 （P<0.001）。

這些數(shù)據(jù)在大規(guī)模真實(shí)世界人群中系統(tǒng)性地證實(shí)了 HES與血栓事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)，提示臨床實(shí)踐中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)HES患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理 。

事實(shí)上，HES的治療目標(biāo)不僅在于控制癥狀， 更需從根本上有效降低EOS水平、緩解其介導(dǎo)的器官損傷與血栓風(fēng)險(xiǎn) 。傳統(tǒng)HES治療以口服糖皮質(zhì)激素（OCS）和細(xì)胞毒性藥物為主，但存在毒性累積、劑量依賴(lài)副作用及部分患者依從性不佳等局限 [6] 。因此，開(kāi)發(fā)兼具高效作用機(jī)制與良好安全性的新型降EOS治療藥物，成為優(yōu)化當(dāng)前HES治療的重要方向。

本瑞利珠單抗：精準(zhǔn)靶向EOS帶來(lái)多維度獲益

白介素（IL）-5是調(diào)控EOS生成、活化和存活的關(guān)鍵細(xì)胞因子，其信號(hào)通路在HES的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用 [1] 。基于這一機(jī)制，靶向IL-5或其受體的生物制劑已被用于HES的治療。其中， 本瑞利珠單抗 作為抗IL-5Rα單抗， 不僅可直接靶向結(jié)合EOS表面的IL-5Rα，阻斷IL-5與受體結(jié)合；還可通過(guò)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）誘導(dǎo)EOS快速、高效降低 ，為HES治療提供了新的選擇 [6] 。

• 顯著降低疾病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)血液學(xué)緩解

NATRON是一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究，納入133例FIP1L1::PDGFRA陰性HES患者 ，旨在評(píng)估本瑞利珠單抗的療效與安全性 [6] 。

該研究達(dá)到了其主要終點(diǎn) [6] ：與安慰劑相比，本瑞利珠單抗使患者 首次HES復(fù)發(fā)/發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低65% （HR 0.35, 95% CI: 0.18–0.69; P=0.0024）。在24周雙盲期內(nèi)，本瑞利珠單抗組19.4%（13/67）的患者出現(xiàn)發(fā)作，明顯低于安慰劑組的42.4%（28/66）。

圖1 首次HES發(fā)作時(shí)間（主要終點(diǎn)） [6]

在關(guān)鍵次要終點(diǎn)上，本瑞利珠單抗組表現(xiàn)出多維獲益 [6] ：

? 年發(fā)作率： 本瑞利珠單抗組為0.41次/年，安慰劑組為1.23次/年，本瑞利珠單抗使年化發(fā)作率降低66%（RR 0.34, P=0.0008）。

? 血液學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)： 以絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（AEC）≥1,000 cells/μL定義血液學(xué)復(fù)發(fā)，本瑞利珠單抗組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組顯著降低92%（HR 0.08, P<0.0001）。

? 血液學(xué)緩解： 絕大多數(shù)（91.0%，61/67）接受本瑞利珠單抗治療的患者在整個(gè)24周雙盲期內(nèi)維持了AEC <500 cells/μL的深度血液學(xué)緩解，而安慰劑組僅為12.1%（8/66）。

? 發(fā)作或退出比例： 本瑞利珠單抗組為22.4%（15/67），安慰劑組為45.5%（30/66）（比值比OR=0.31, P=0.0033）。

圖2 兩組發(fā)作或退出研究風(fēng)險(xiǎn)（a）和年化發(fā)作率結(jié)果（b） [6]

• 改善疲勞等核心癥狀，提升健康相關(guān)生活質(zhì)量

除有效控制核心癥狀外，NATRON研究進(jìn)一步顯示，本瑞利珠單抗能有效改善患者的疲勞癥狀并提升生活質(zhì)量 [6] 。

? 疲勞癥狀： 本瑞利珠單抗治療組患者的疲勞嚴(yán)重程度（PROMIS評(píng)分）在第4周即出現(xiàn)顯著改善，并持續(xù)至第24周。第24周時(shí)，兩組間的最小二乘（LS）均值差為-4.72（P=0.0017），負(fù)值表明本瑞利珠單抗組疲勞癥狀顯著減輕。

圖3 兩組PROMIS疲勞評(píng)分 [6]

? 健康相關(guān)生活質(zhì)量： 在本次ATS大會(huì)上，該研究進(jìn)一步公布了患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）的新數(shù)據(jù) [7] ，經(jīng)SF-36量表評(píng)估顯示，治療12周時(shí)，本瑞利珠單抗組在所有八個(gè)分量表[生理功能、生理職能（RP）、軀體疼痛、總體健康（GH）、活力（VT）、社會(huì)功能、情感職能、精神健康]上均較安慰劑組有顯著改善，且多數(shù)獲益持續(xù)至24周。其中RP、GH及VT維度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：RP（OR=3.31，95% CI：1.34~8.13，P=0.0092）、GH（OR=4.12，95% CI：1.55~10.96，P=0.0046）、VT（OR=2.55，95% CI：1.09~5.95，P=0.0311）。

• 減少OCS依賴(lài)

此外，NATRON研究還證實(shí)了本瑞利珠單抗減少口服糖皮質(zhì)激素（OCS）使用的獲益 [6] 。

? 減少OCS使用： 在24周雙盲期內(nèi)，本瑞利珠單抗組需要增加OCS劑量的患者比例（25.4%，17/67）顯著低于安慰劑組（48.5%，32/66）（OR 0.35, P=0.005）。同時(shí)，本瑞利珠單抗組的累積OCS使用劑量也更低，LS均值差為-344.9 mg（P=0.0213）。

• 降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)

除疾病控制與癥狀改善外，本瑞利珠單抗還可通過(guò)靶向EOS，降低患者血栓形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)2025年發(fā)表的病例報(bào)告描述了一例22歲特發(fā)性HES女性患者，該患者合并肺栓塞、下腔靜脈及門(mén)靜脈血栓。盡管接受了糖皮質(zhì)激素和抗凝治療，但其血栓仍持續(xù)進(jìn)展。在給予本瑞利珠單抗治療后，患者外周血EOS水平迅速降至0 cells/μL，D-二聚體水平從21.6 μg/mL顯著降至2.6 μg/mL。影像學(xué)檢查顯示，多處血栓體積明顯縮小。患者在后續(xù)6個(gè)月的隨訪(fǎng)中，通過(guò)逐漸減停激素并維持抗凝治療，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。該病例提示，本瑞利珠單抗可能通過(guò)快速降低EOS來(lái)阻斷其介導(dǎo)的血栓形成病理過(guò)程 [8] 。

• 長(zhǎng)期應(yīng)用帶來(lái)持久疾病控制

在實(shí)現(xiàn)短期癥狀改善的基礎(chǔ)上，長(zhǎng)期應(yīng)用本瑞利珠單抗可為患者帶來(lái)持續(xù)的疾病控制。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究，對(duì)20例難治性PDGFRA陰性HES患者進(jìn)行了8年（中位數(shù)）的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。

結(jié)果顯示，50%的患者（10/20）持續(xù)用藥超6年，維持了深度血液學(xué)緩解（AEC≤10/μL）和臨床改善。48周時(shí)，64%（9/14）的患者成功減停背景治療，其中4例實(shí)現(xiàn)單藥維持；且安全性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào) [9] 。研究證實(shí)該藥物可減少組織EOS浸潤(rùn)，長(zhǎng)期治療可實(shí)現(xiàn)臨床癥狀持續(xù)改善和背景治療減停，提示其可能有助于預(yù)防或減輕EOS介導(dǎo)的器官損害。

小結(jié)

ATS 2026大會(huì)發(fā)布的相關(guān)研究為HES的診療帶來(lái)了關(guān)鍵新證。一方面，真實(shí)世界數(shù)據(jù)系統(tǒng)性揭示了HES患者沉重的血栓與死亡負(fù)擔(dān)，凸顯了有效控制疾病的根本需求；另一方面，NATRON研究等臨床證據(jù)進(jìn)一步夯實(shí)了精準(zhǔn)靶向EOS的治療價(jià)值，以本瑞利珠單抗為代表的生物制劑治療，能夠?yàn)榛颊邘?lái)多維臨床獲益，為HES的長(zhǎng)期規(guī)范管理提供了強(qiáng)有力的循證支撐。未來(lái)，精準(zhǔn)靶向EOS的策略有望將HES的管理目標(biāo)從單純的“疾病控制”進(jìn)一步提升至“改善生活”，為患者帶來(lái)更全面、更有質(zhì)量的長(zhǎng)期獲益。

調(diào)研問(wèn)題

答案

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解析：

研究數(shù)據(jù)顯示，靶向EOS可通過(guò)降低嗜酸性粒細(xì)胞水平，實(shí)現(xiàn)血液學(xué)緩解、降低血栓與疾病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)、改善疲勞癥狀、減少激素依賴(lài)，以上均為HES治療的核心獲益，因此A、B、C、D為正確選項(xiàng)。

參考文獻(xiàn)：

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