Cell Rep Med?|?趙揚/談偉強/楊勇/畢洪森團隊聯(lián)合報道新型抗瘢痕化合物，揭示線粒體解偶聯(lián)逆轉(zhuǎn)皮膚纖維化新機制

近日， 北京大學 趙揚 團隊 聯(lián)合浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院 談偉強 團隊、中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院 楊勇 團隊及北京大學第三醫(yī)院成形外科 畢洪森 團隊、南京昕瑞再生醫(yī)藥科技有限公司在 Cell Reports Medicine 期刊發(fā)表了題為Transcriptome-guided development of a fibrosis-reversal compoundreduces skin scarring and allows regeneration via mitochondrial uncoupling的研究論文。該研究基于DRUG-seq2化學擾動轉(zhuǎn)錄圖譜開展藥物篩選及結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)出新型逆轉(zhuǎn)皮膚瘢痕小分子候選藥物FR-1（fibrosis-reversal compound 1），并首次揭示其通過線粒體解偶聯(lián)逆轉(zhuǎn)纖維化的分子機制。與病理性瘢痕（增生性瘢痕、瘢痕疙瘩等）臨床常用藥物曲安奈德（triamcinoloneacetonide,TA）相比，以FR-1為活性成分的乳膏藥效更好且副作用更低，為病理性瘢痕的臨床干預及創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了全新靶點和候選小分子藥物。

創(chuàng)傷后形成的病理性瘢痕，如增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，不僅嚴重影響患者外觀，還常伴隨局部功能障礙，造成生理、心理雙重負擔。 現(xiàn)有的臨床常規(guī)治療（如局部注射 TA ）雖能在一定程度上改善增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，但往往會引發(fā)皮膚萎縮等嚴重的醫(yī)源性副反應，且頻繁注射導致患者依從性較低。 因此，尋找既 能逆轉(zhuǎn)成纖維細胞病理性活化、抑制細胞外基質(zhì)過度沉積，又不會破壞皮膚原有生理結(jié)構(gòu)的新型外用藥物，是皮膚修復與再生領域的重 大挑戰(zhàn)。

針對上述臨床痛點，研究團隊利用患者切除廢棄的瘢痕組織來源、處于激活狀態(tài)的瘢痕成纖維細胞，結(jié)合低成本、高通量的轉(zhuǎn)錄組篩選技術(shù)（ DRUG-seq2 ），從多個維度對具有潛在抗纖維化活性的候選化合物分子進行了系統(tǒng)評估。研究發(fā)現(xiàn)，一種東南亞草藥天然產(chǎn)物成分 Rottlerin 展現(xiàn)出極強的 成 纖維 細胞 激活表型的逆轉(zhuǎn)潛力。為突破 Rottlerin 的成藥性缺陷，團隊通過構(gòu)效關(guān)系（ structure-activity relationship, SAR ）分析進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，成功獲得衍生化合物 FR-1 。實驗顯示， FR-1 顯 著改善了 溶 解 性 和穩(wěn)定性 ，且激酶脫靶效應大幅降低。在體外細胞模型中， FR-1 展現(xiàn)出顯著的劑量依賴性逆轉(zhuǎn)纖維化效應，不僅能強效下調(diào) 纖維化標志因子 I 型膠原（ type I collagen, COL1A1 ）與 α 平滑肌肌動蛋白（ alpha-smooth muscle actin, α-SMA ） 等 的表達， 還能 上調(diào) 有胞外基質(zhì)降解功能的 基質(zhì)金屬蛋白酶 -1 （ matrix metalloproteinase-1, MMP1 ）。在更貼近臨床的人源瘢痕疙瘩體外組織塊培養(yǎng)模型中， FR-1 顯著抑制了瘢痕疙瘩成纖維細胞的遷移與增殖。

這 種卓越的體外活性在體內(nèi)模型中得到了進一步證實。在小鼠線性瘢痕模型和全層皮膚切除硅膠圈夾板模型中， FR-1 干預均能大幅縮小瘢痕面積、顯著降低膠原沉積，而溶劑對照和不干預組的瘢痕面積則呈現(xiàn)進一步擴大趨勢。更為重要的是，研究團隊優(yōu)化了藥物遞送方式，實現(xiàn)了從局部注射向局部外用（乳膏制劑）的轉(zhuǎn)變，并通過體外透皮試驗（ in vitro permeation testing, IVPT ）證實了 FR-1 具備優(yōu)異的透皮滲透能力與良好的安全性。在線性瘢痕模型中， FR-1 外用乳膏與臨床常用藥物 TA 的平行對比顯示： FR-1 不僅達到 了同等高效的抗纖維化水平，還有效避免了 TA 引起的皮膚萎縮等副反應，完好地保護了毛囊，促進創(chuàng)面實現(xiàn)了趨于正常生理結(jié)構(gòu)的組織再生性修復。此外，在人源瘢痕疙瘩異種移植模型中，盡管 FR-1 對已形成的陳舊性基質(zhì)降解作用有限，但其顯著抑制了移植物與宿主組織交界處的肌成纖維細胞活化、血管生成及炎癥浸潤。這種給藥方式的優(yōu)化、出色的透皮遞送效率以及良好安全性，顯示了 FR-1 作為新型抗纖維化候選藥物極高的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

通過深入探索其作用機制（ mechanism of a ction, MOA ），研究團隊發(fā)現(xiàn) FR-1 不依賴 Rot tlerin 以往被認為的蛋白激酶 C （ protein kinase C, PKC ）抑制或誘導細胞凋亡 / 衰老途徑發(fā)揮逆轉(zhuǎn)纖維化狀態(tài)的作用，而是 主要通過誘導線粒體解偶聯(lián)降低細胞內(nèi) ATP 水平， 逆轉(zhuǎn)肌成纖維細胞的活化表型，最終促進了組織重塑和瘢痕逆轉(zhuǎn)。有意思的是，線粒體解偶聯(lián)機制曾被用于開發(fā)減肥藥；研究發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)的候選減肥藥 BAM15 等線粒體解偶聯(lián)劑或者線粒體解偶聯(lián)蛋白的過表達也有一定逆轉(zhuǎn)瘢痕的作用。

綜上，該研究不僅首次將 “ 線粒體解偶聯(lián) ” 機制引入組織器官纖維化調(diào)控領域，提出干預皮膚病理性瘢痕的新型靶點，而且開發(fā)出兼具藥效與安全性的候選外用小分子藥物 FR-1 ，為實現(xiàn)皮膚無瘢愈合奠定了理論和技術(shù)基礎，同時也為其他實體器官纖維化疾病的干預提供了理論依據(jù)和新策略。

該研究由北京大學臨床醫(yī)學高等研究院 、生命科學聯(lián)合中心 趙揚 研究員 、浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院整形外科談偉強教授、中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院楊勇教授及北京大學第三醫(yī)院成形外科畢洪森教授擔任共同通訊作者。浙江大學醫(yī)學院博士研究生陳春野、北京大學前沿交叉學科研究院博士研究生許芮霖為本文共同第 一作者。南京昕瑞再生醫(yī)藥科技有限公司莫明廣博士承擔本項目的小分子構(gòu)效關(guān)系優(yōu)化、化合物結(jié)構(gòu)設計及其藥化研究，劉洋、池軍、吳嘉豪等在苗頭化合物篩選方面做出重要貢獻。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102821

制版人：十一

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