上海
自噬是真核細胞中高度保守的降解與循環利用過程，在腫瘤發生發展中具有“雙刃劍”作用：早期可抑制腫瘤形成，而在晚期腫瘤中則常幫助腫瘤細胞適應惡劣環境、維持生存。因此，解析自噬調控機制，對于開發精準抗腫瘤治療具有重要意義。目前已知的自噬調控主要依賴 MTOR、AMPK、ULK1 等經典激酶通路，但相關機制仍不完整。
近日，陸軍軍醫大學第一附屬醫院柴進教授團隊和澳門大學中華醫藥研究院路嘉宏教授團隊在Autophagy發表題為PTK2/FAK inhibition triggers TMED9-mediated protective autophagy in pancreatic cancer cell via enhancing ERGIC-ERES contact的研究論文。研究發現，黏著斑激酶抑制劑（FAKi）通過非經典的PTK2/FAK-TMED9-ERES/ERGIC軸激活保護性自噬，FAKi聯合靶向自噬可顯著增強胰腺癌治療效果，為臨床治療提供了新策略。
研究團隊利用包含 1186 種激酶抑制劑的篩選平臺，發現黏著斑激酶抑制劑（FAKi）能夠快速激活胰腺導管腺癌（PDAC）細胞中的自噬流，且這一過程不依賴經典 MTOR/AMPK 通路，提示存在新的激酶調控機制。
進一步研究發現，FAKi 誘導的自噬依賴 PTK2/FAK 表達。磷酸化組學分析顯示，FAKi 可顯著抑制內質網出口位點（ERES）關鍵蛋白 SEC16 的磷酸化。結合以往關于 TMED9 與 SEC12 調控 ERES-ERGIC 膜互作激活自噬的研究基礎，團隊進一步證實：TMED9 是 FAKi 誘導自噬所必需的關鍵蛋白，并介導 ERES 與 ERGIC 互作。該研究首次建立了“PTK2/FAK-TMED9-ERES/ERGIC”自噬調控軸，為理解激酶如何調控膜結構相關自噬提供了新的機制框架。
研究團隊還進一步評估了這一自噬過程在胰腺癌中的生物學意義。結果發現，FAKi 激活的自噬具有保護作用；當同時阻斷自噬時，可顯著促進胰腺癌細胞死亡。動物實驗進一步證實，FAKi 聯合自噬抑制劑能夠更有效抑制腫瘤生長。這提示，在臨床應用 FAK 抑制劑治療胰腺癌時，聯合靶向自噬可能成為提升療效的重要策略。
陸軍軍醫大學第一附屬醫院柴進教授，澳門大學中華醫藥研究院路嘉宏教授，為本文通訊作者。陸軍軍醫大學第一附屬醫院副研究員巫明月、碩士唐菀、張孟妮，澳門大學中華醫藥研究院張瀟文博士為本文共同第一作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2676079
制版人：十一
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