Autophagy | 崔鳴團(tuán)隊(duì)/盧廣團(tuán)隊(duì)揭示PRKN通過(guò)降解IMMT促進(jìn)心肌細(xì)胞鐵死亡加重缺血再灌注損傷的新機(jī)制

急性心肌梗死是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的重大疾病，目前再灌注策略是其最有效的治療手段，但缺血再灌注（ MIR ）同時(shí)可對(duì)心肌造成不可逆損傷，顯著影響患者預(yù)后【1】。線粒體損傷是 MIR 損傷的核心驅(qū)動(dòng)因素【2】。 急性心肌梗死后的再灌注治療雖能挽救缺血心肌， 但 會(huì)誘發(fā) MIR 損傷，進(jìn)一步加劇心肌細(xì)胞死亡，擴(kuò)大梗死面積，影響臨床預(yù)后【3】。 PRKN 作為 PINK1-PRKN 線粒體自噬通路中的關(guān)鍵 E3 泛素連接酶，其在 MIR 損傷中對(duì)心肌細(xì)胞命運(yùn)的作用長(zhǎng)期存在爭(zhēng)議 ， 部分研究認(rèn)為 PRKN 通過(guò)激活線粒體自噬發(fā)揮保護(hù)作用【4】，另有 研究 表明 PRKN 反而加劇線粒體損傷和細(xì)胞死亡【5】。 因此， PRKN 在 MIR 中調(diào)控心肌細(xì)胞死亡的 作用及 具體分子機(jī)制 仍有待 闡明。

近日， 北京大學(xué)第三醫(yī)院崔鳴團(tuán)隊(duì) / 中山大學(xué) 盧廣 團(tuán)隊(duì) 在Autophagy發(fā)表題為PRKN promotes ferroptosis via IMMT degradation to exacerbate myocardial ischemia-reperfusion injury的文章。該研究揭示在缺氧/復(fù)氧條件下，PRKN通過(guò)靶向降解線粒體內(nèi)膜蛋白IMMT，破壞線粒體嵴結(jié)構(gòu)，進(jìn)而觸發(fā)GPX4依賴溶酶體的降解導(dǎo)致心肌細(xì)胞鐵死亡，最終加重MIR損傷。該發(fā)現(xiàn)為理解MIR損傷的病理機(jī)制提供了新視角，并提出了PRKN-IMMT軸作為潛在的治療靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)利用人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的心肌細(xì)胞（ hiPSC -CMs ）建立缺氧 / 復(fù)氧（ H/R ）模型模擬 MIR 損傷。結(jié)果顯示， PRKN 過(guò)表達(dá)顯著加劇心肌細(xì)胞死亡，而 PRKN 敲低則發(fā)揮保護(hù)作用。通過(guò)使用特異性細(xì)胞死亡抑制劑，研究者發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制劑 Fer-1 能夠有效挽救 PRKN 過(guò)表達(dá)所加重的 H/R 損傷，而凋亡和壞死性 細(xì)胞死亡 抑制劑僅提供有限的保護(hù)效果，表明鐵死亡是 MIR 損傷中 PRKN 介導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡的主要形式。

在 PINK1-PRKN 介導(dǎo)的線粒體自噬過(guò)程， PRKN 主要介導(dǎo)線粒體外膜蛋白的泛素化修飾，進(jìn)一步促進(jìn)線粒體外膜 蛋白的降解及線粒體自噬受體招募，從而發(fā)揮線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控功能【6】。 本研究發(fā)現(xiàn) PRKN 在 H/R 條件下與線粒體內(nèi)膜蛋白 IMMT 發(fā)生直接相互作用。機(jī)制研究表明， PRKN 介導(dǎo) IMMT 的 K48 連接泛素化修飾，并通過(guò)蛋白酶體途徑促進(jìn)其降解。 IMMT 是維持線粒體嵴結(jié)構(gòu)和線粒體完整性的核心蛋白，其降解導(dǎo)致線粒體嵴結(jié)構(gòu)破壞、膜電位下降及能量代謝障礙。利用誘導(dǎo)型心臟特異性 Immt 敲除小鼠模型，研究進(jìn)一步證實(shí) Immt 缺失在體內(nèi)加重了心肌缺血再灌注損傷，表現(xiàn)為梗死面積擴(kuò)大和心功能惡化。 這些結(jié)果揭示 PRKN 在不同線粒體損傷程度的條件 下發(fā)揮不同的細(xì)胞命運(yùn)功能， 揭示了 PRKN 在心肌細(xì)胞命運(yùn)決策中的雙重角色 。 在生理或輕度應(yīng)激條件下， PRKN 通過(guò)線粒體自噬維持線粒體穩(wěn)態(tài)；而在急性缺血再灌注條件下， PRKN 過(guò)度激活則通過(guò)降解 IMMT 驅(qū)動(dòng)鐵死亡，加重心肌損傷。

進(jìn)一步機(jī)制探索表明， PRKN 介導(dǎo)的 IMMT 降解間接誘導(dǎo) GPX4 降解。 IMMT 的缺失 促進(jìn)線粒體與溶酶體互作，觸發(fā) GPX4 向溶酶體的轉(zhuǎn)運(yùn)與降解 從而導(dǎo)致鐵死亡發(fā)生 。 RAB7 介導(dǎo)的線粒體 - 溶 酶體接觸在此過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用 。 敲低 RAB7 抑制 MIR 損傷中 線粒體與溶酶體互作，從而 阻斷 GPX4 降解 減輕 鐵死亡。值得注意的是， IMMT 過(guò)表達(dá)挽救 GPX4 降解并不依賴于恢復(fù)線粒體外膜完整性，提示 GPX4 的降解是一個(gè)由 IMMT 缺失和 RAB7 依賴性溶酶體降解介導(dǎo)的選擇性過(guò)程，而非線粒體廣泛破裂的被動(dòng)后果。

綜上所述，該研究揭示了 PRKN 在缺血再灌注條件下通過(guò)降解線粒體內(nèi)膜蛋白 IMMT 促進(jìn)心肌細(xì)胞鐵死亡的病理機(jī)制，闡明了 PRKN-IMMT-GPX4 信號(hào)軸在 MIR 損傷中的關(guān)鍵作用，豐富了 PRKN 在線粒體質(zhì)量控制 及細(xì)胞命運(yùn) 中的功能認(rèn)知。 研究提示 PRKN-IMMT 軸可作為心肌缺血再灌注損傷的潛在治療靶點(diǎn)，為改善急性心肌 梗死患者的再灌注治療預(yù)后提供了理論依據(jù)。

北京大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科崔鳴教授、中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院盧廣副教授和北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院白云教授為該論文共同通訊作者。北京大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科博士研究生陳茜、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院碩士研究生劉姝晗、博士研究生蔣夢(mèng)琪為該論文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2674713

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, Anderson CAM, Arora P, Avery CL, Baker-Smith CM, Beaton AZ, Boehme AK, Buxton AE, Commodore-Mensah Y, Elkind MSV, Evenson KR, Eze-Nliam C, Fugar S, Generoso G, Heard DG, Hiremath S, Ho JE, Kalani R, Kazi DS, Ko D, Levine DA, Liu J, Ma J, Magnani JW, Michos ED, Mussolino ME, Navaneethan SD, Parikh NI, Poudel R, Rezk-Hanna M, Roth GA, Shah NS, St-Onge MP, Thacker EL, Virani SS, Voeks JH, Wang NY, Wong ND, Wong SS, Yaffe K, Martin SS; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2023 Update: A Report From the American Heart Association.Circulation. 2023 Feb 21 ;147 (8):e93-e621.

2. Mei Z, Liu Q, Liu G, Zhang M, Fang J, He X, He X, Qin Z, Liu R, Liu C, Ji H, Dong Y, Yuan Y, Yang B, Du W. Tumor Extracellular Vesicles Aggravate Mitochondrial Damage in Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury.Adv Sci(Weinh). 2025 Sep ;12 (35):e17493.

3. Eckle T, Bertazzo J, Khatua TN, Fatemi Tabatabaei SR, Moori Bakhtiari N, Walker LA, Martino TA. Circadian Influences on Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury and Heart Failure.Circ Res. 2024 Mar 15;134(6):675-694.

4. Sun T, Ding W, Xu T, Ao X, Yu T, Li M, Liu Y, Zhang X, Hou L, Wang J. Parkin Regulates Programmed Necrosis and Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Targeting Cyclophilin-D.AntioxidRedox Signal.2019 Dec 1;31(16):1177-1193.

5. Su HX, Li PB, Shi KN, Gao J, Zhang HJ, Li HH. The immunoproteasome subunit β2i ameliorates myocardial ischemia/reperfusion injury by regulating Parkin-Mfn1/2-mediated mitochondrial fusion.Cell Mol Life Sci.2023 Jul 27;80(8):231.

6. Pickrell AM, Youle RJ. The roles of PINK1, parkin, and mitochondrial fidelity in Parkinson's disease.Neuron.2015 Jan 21;85(2):257-73.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。