Oncogene｜打破腫瘤生物節(jié)律！張健/鄭建勇/豐帆團(tuán)隊(duì)揭示生物鐘“穩(wěn)定器”NDRG2如何增敏結(jié)直腸癌化療

晝夜節(jié)律紊亂已被世界衛(wèi)生組織列為 2A 類致癌因素。然而，在結(jié)直腸癌（ CRC ）中，節(jié)律基因是如何失調(diào)的？我們能否利用其中的機(jī)制來(lái)對(duì)抗化療耐藥？

近日，空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 張健 課題組在 Oncogene 期刊 在線發(fā)表題為 NDRG2 Orchestrates Circadian Clock Stability to Suppress Tumorigenesis and Potentiate Oxaliplatin Response in Colorectal Cancer 的研究長(zhǎng)文， 揭示 了課題組自主發(fā)現(xiàn)的抑癌基因 NDRG2 作為生物鐘核心蛋白 CLOCK 的 “ 穩(wěn)定器 ” ，通過(guò)雙向調(diào)控其 泛素化修飾 ，重塑穩(wěn)定的晝夜節(jié)律振蕩，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄抑制 FGF2 ，最終抑制結(jié)直腸癌進(jìn)展并增敏 奧沙利鉑 化療。該成果不僅將腫瘤抑制因子與生物鐘調(diào)控直接聯(lián)系起來(lái)，還為克服 CRC 化療耐藥提供了新的聯(lián)合 治療策略 。

晝夜節(jié)律紊亂是誘發(fā)多種腫瘤的重要原因。 該研究利用腸上皮特異性基因敲除小鼠模型結(jié)合節(jié)律紊亂環(huán)境，創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn) NDRG2 缺失會(huì)加劇節(jié)律紊亂誘導(dǎo)的腸道腺瘤發(fā)生。通過(guò) 生信分析 及一系列分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)確定了 NDRG2 是一種新型的生物鐘正向調(diào)節(jié)因子 ，其通過(guò)抑制 E3 泛素連接酶 STUB1 介 導(dǎo)的降解，同時(shí)促進(jìn) 去泛素化 酶 USP8 介 導(dǎo)的穩(wěn)定，從而 “ 雙管齊下 ” 保護(hù) CLOCK 蛋白。

具體而言，研究者首先在 AOM/DSS 誘導(dǎo)的結(jié)直腸腫瘤模型中，發(fā)現(xiàn) 節(jié)律紊亂條件下，腸上皮特異性敲除 Ndrg2 的小鼠腫瘤負(fù)荷顯著增加 ，且惡性程度更高。進(jìn)一步在細(xì)胞水 平，通過(guò)馬血清休克同步化節(jié)律和 CHX 蛋白穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，證明 NDRG2 能夠穩(wěn)定 CLOCK 蛋白的節(jié)律振蕩幅度，并顯著延長(zhǎng)其半衰期 。

在機(jī)制上，研究者聯(lián)合生物信息學(xué)預(yù)測(cè)和免疫共沉淀（ Co-IP ）實(shí)驗(yàn)，首次鑒定出 STUB1 是靶向 CLOCK 的 E3 泛素連接酶 ，而 USP8 是其 去泛素化 酶 。最為關(guān)鍵的是，他們發(fā)現(xiàn) NDRG2 能夠同時(shí) 削弱 STUB1 對(duì) CLOCK 的 泛素化調(diào)節(jié) ，并增強(qiáng) USP8 對(duì) CLOCK 的 去泛素化調(diào)節(jié) ，從而像一個(gè) “ 分子開關(guān) ” ，將 CLOCK 的 泛素化平衡 從降解推向穩(wěn)定。 利用功能回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)，證明 NDRG2 對(duì) 奧沙利鉑 的增敏作用完全依賴于 CLOCK 的存在。

在轉(zhuǎn)化研究方面，研究團(tuán)隊(duì)利用 裸鼠異種移植瘤模型 ，證實(shí)了抑制 CLOCK 表達(dá)會(huì)完全抵消 NDRG2 過(guò)表達(dá)所帶來(lái)的腫瘤生長(zhǎng)抑制和化療增敏效果。此外，通過(guò) RNA- seq 篩選并結(jié)合雙熒光素 酶報(bào)告 基因和 ChIP -qPCR 實(shí)驗(yàn)，他們鑒定出 FGF2 是 CLOCK 的關(guān)鍵下游靶基因 。 CLOCK 直接結(jié)合在 FGF2 啟動(dòng)子區(qū)并抑制其轉(zhuǎn)錄，而 FGF2 是已知的 DNA 損傷修復(fù)和耐藥促進(jìn)因子。

最后，研究者整合了臨床結(jié)直腸癌樣本數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在對(duì) 奧沙利鉑 敏感的患者腫瘤 組織中， NDRG2 和 CLOCK 的表達(dá)水平呈正相關(guān)且均顯著高表達(dá)，而 FGF2 則低表達(dá) 。三者表達(dá)的相關(guān)性與患者的總生存期密切相關(guān)，這表明 NDRG2-CLOCK-FGF2 軸可能 是預(yù)測(cè) CRC 化療響應(yīng)的新型生物標(biāo)志物。

綜上，本研究系統(tǒng)闡明了一條 NDRG2-STUB1/USP8-CLOCK-FGF2 信號(hào)調(diào)控軸 。該工作不僅將腫瘤抑制因子 NDRG2 的功能拓展到了生物鐘調(diào)控領(lǐng)域，揭示了其作為節(jié)律穩(wěn)定器的新機(jī)制，更重要的是， 為臨床上逆轉(zhuǎn) 奧沙利鉑 耐藥、提高化療敏感性提供了全新的理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn) 。

空軍軍醫(yī)大學(xué)在讀博士生李 瑞凱、碩士丁汝昕、碩士但漢君為本文共同第一作者，空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張健教授、西京醫(yī)院鄭建勇教授和豐帆教授是該論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03823-8

空軍軍醫(yī)大學(xué)張健 教授 課題組長(zhǎng)期致力于 炎癥微環(huán)境與 腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制研究，長(zhǎng)期招收優(yōu)秀博士后 ，歡迎報(bào)考 博士和碩士 研究生。

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