上海
急性腎損傷（AKI）是指臨床常見的表現為腎臟功能的突然喪失的一類臨床綜合征，其確切的發病機制及潛在的治療靶點仍需進一步探索。脂滴自噬（lipophagy）是細胞通過自噬途徑降解脂滴、調控脂質代謝的重要過程。然而，核受體ESRRA在急性腎損傷（AKI）中的作用及其是否調控脂滴自噬，此前并不清楚。
近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的倪兆慧/林其圣團隊在Autophagy在線發表題目為The nuclear receptor ESRRA is a crucial regulator of acute kidney injury through inhibition ofthelipophagy-ferroptosisaxis的基礎研究型論文，結合單細胞轉錄組學及代謝組學和多種AKI動物模型闡明核受體ESRRA對AKI的保護作用，揭示核受體ESRRA通過轉錄激活PIK3CA-AKT-mTOR，抑制脂滴自噬和腎小管上皮細胞鐵死亡，保護AKI的發生，為AKI的潛在的治療靶點提供理論依據。
該研究首先在對比劑、葉酸和順鉑誘導的多種AKI小鼠模型中發現，腎小管上皮細胞鐵死亡顯著增強。同時，代謝組學顯示AKI腎組織中多聚不飽和脂肪酸和游離脂肪酸大量積累，提示脂質過氧化和脂滴分解加劇。進一步實驗證實，AKI中腎小管上皮細胞脂滴自噬被強烈激活。
通過單細胞轉錄組測序，研究團隊聚焦損傷最嚴重的近端腎小管上皮細胞（PT細胞），篩選出顯著下調的轉錄因子。其中，Esrra 在AKI時表達明顯降低，且與自噬和脂質代謝密切相關。
功能驗證顯示：在體外，慢病毒過表達ESRRA可抑制對比劑誘導的HK-2細胞脂滴自噬和鐵死亡，而使用ESRRA抑制劑XCT790則加重損傷；在體內，腎小管上皮細胞特異性敲除Esrra后，小鼠對對比劑、葉酸和順鉑誘導的AKI更為敏感，腎功能惡化加劇，脂滴自噬和鐵死亡進一步增強。
機制研究發現，ESRRA直接結合PIK3CA基因啟動子上的CCAAGGTCT基序，激活PIK3CA-AKT-MTOR信號通路，從而抑制脂滴自噬-鐵死亡軸的發生。
綜上，本研究揭示了RAB7介導的脂滴自噬-鐵死亡軸是AKI腎小管損傷的關鍵驅動因素，并首次明確ESRRA是保護腎小管上皮細胞的核心轉錄調控因子。
該研究由上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院腎臟病實驗室楊淵婷博士（第一作者）完成，通訊作者為倪兆慧教授和林其圣教授。相關成果為AKI的防治提供了新的分子靶點。
原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2665391
制版人：十一
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