NEJM：20%乙肝患者被“治愈”！侯金林教授領(lǐng)銜，完成全球首個(gè)ASO藥物功能性治愈乙肝3期臨床試驗(yàn)

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

由乙肝病毒（HBV）感染引起的慢性乙型肝炎（簡(jiǎn)稱“乙肝”）是全球公共衛(wèi)生的重要威脅。全世界目前有超過(guò)2.5 億人感染 HBV，每年有近100 萬(wàn)人死于慢性乙肝導(dǎo)致的肝功能衰竭、肝硬化和肝癌，而我國(guó)是世界受乙肝疾病負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家，約有 8000 萬(wàn)人感染 HBV，每年約 30 萬(wàn)人死于慢性乙肝相關(guān)疾病。

長(zhǎng)期以來(lái)，乙肝患者需要終身服用抗病毒藥物來(lái)控制病毒，而“治愈”似乎遙不可及。

2026 年 5 月 28 日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院侯金林教授領(lǐng)銜，在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表了題為：Phase 3 Results of Bepirovirsen Treatment for Chronic Hepatitis B Virus Infection 的研究論文，這是侯金林教授團(tuán)隊(duì)繼 2024 年后，再次在NEJM發(fā)表乙肝治療研究，也標(biāo)志著全球首個(gè)以功能性治愈乙肝為目標(biāo)的 ASO 藥物完成 Ⅲ 期臨床研究。

該論文發(fā)布了反義寡核苷酸（ASO）藥物貝普若韋生（Bepirovirsen）治療慢性乙肝的兩項(xiàng)全球多中心 3 期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)B-Well 1和B-Well 2的結(jié)果。結(jié)果顯示，對(duì)于經(jīng)核苷酸類似物治療得到良好控制的慢性乙肝患者（HBV DNA<90 IUmL，乙型肝炎表面抗原≤3000 IU/mL），貝普若韋生每周皮下給藥 300 mg，持續(xù) 24 周，在第 72 周時(shí)分別有 20% 和 19% 的患者達(dá)到功能性治愈，而安慰劑組均為 0%。

這項(xiàng)研究評(píng)估了一種名為Bepirovirsen的新型藥物，它是一種“反義寡核苷酸”（ASO）藥物，由葛蘭素史克（GSK）開(kāi)發(fā)，其作用機(jī)制是通過(guò)特異性地與 HBV 的病毒轉(zhuǎn)錄本（RNA）結(jié)合并使其失效，從而抑制病毒復(fù)制，降低血液中的病毒 DNA 和表面抗原（HBsAg）水平。此外，它還能激發(fā)人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗病毒。

為了驗(yàn)證其療效和安全性，研究團(tuán)隊(duì)在全球 29 個(gè)國(guó)家開(kāi)展了兩項(xiàng)設(shè)計(jì)完全相同的 3 期臨床試驗(yàn)，分別稱為B-Well 1和B-Well 2。研究共納入了 1834 名病情穩(wěn)定的慢性乙肝患者。這些患者被隨機(jī)分為兩組，一組每周皮下注射 Bepirovirsen（300毫克），另一組注射安慰劑，治療為期 24 周。所有患者在治療期間都繼續(xù)使用原有的抗病毒藥物（核苷/核苷酸類似物，NA）。治療結(jié)束后，符合條件的患者在 48 周時(shí)停用原有抗病毒藥物，并持續(xù)觀察至 72 周。

該研究的首要目標(biāo)是看患者在 72 周時(shí)是否達(dá)到 “功能性治愈” 。這個(gè)治愈標(biāo)準(zhǔn)非常嚴(yán)格：要求患者在停用原有抗病毒藥物后，HBV DNA 持續(xù)低于檢測(cè)下限，并且乙肝表面抗原（HBsAg）完全消失（檢測(cè)不到）至少 24 周。

結(jié)果令人振奮——

在 B-Well 1 試驗(yàn)中，Bepirovirsen 治療有20%（127/650）的患者達(dá)到了功能性治愈，而安慰劑組為 0%（0/328）。

在 B-Well 2 試驗(yàn)中，Bepirovirsen 治療組有19%（106/570）的患者達(dá)到了功能性治愈，安慰劑組同樣為 0%（0/286）。

這意味著，大約每 5 個(gè)接受 Bepirovirsen 治療的患者中，就有 1 人實(shí)現(xiàn)了夢(mèng)寐以求的“功能性治愈”，可以安全地停止所有抗病毒藥物的治療。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，治療效果與患者治療前的乙肝表面抗原水平密切相關(guān)。對(duì)于治療前 HBsAg 水平較低（≤1000 IU/mL）的患者，效果更為顯著，功能性治愈率在 B-Well 1 和B-Well 2中分別達(dá)到了 25% 和 28%。而對(duì)于 HBsAg 水平較高（>1000 IU/mL）的患者，功能性治愈率則相對(duì)較低。

除了實(shí)現(xiàn)病毒表面抗原清除，研究團(tuán)隊(duì)還關(guān)注了患者停藥后病毒是否會(huì)被重新激活。結(jié)果顯示，在 Bepirovirsen 治療組中，有 23% 的患者在停藥后仍能將 HBV DNA 維持在檢測(cè)不到的水平，這證明了治療效果的持久性。

當(dāng)然，新藥的安全性也是值得關(guān)注的重點(diǎn)。在這項(xiàng)研究中，Bepirovirsen 治療組有 91% 的患者報(bào)告了不良事件（安慰劑組為 73%），其中大多數(shù)是輕度或中度的。最常見(jiàn)且需要關(guān)注的是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，這通常與藥物起效、病毒被大量清除有關(guān)（免疫激活），多數(shù)可自行恢復(fù)或經(jīng)處理好轉(zhuǎn)。Bepirovirsen 治療組有 16% 的患者出現(xiàn)了 3 級(jí)或以上的不良事件（安慰劑組為 3%）。其中，ALT 水平升高是Bepirovirsen 治療組中最常見(jiàn)的 3 級(jí)或以上不良事件，發(fā)生率為 6%，安慰劑組為 0%。

總的來(lái)說(shuō)，Bepirovirsen 的 3 期臨床試驗(yàn)取得了成功，它為慢性乙肝患者提供了一種在有限療程（24周）內(nèi)實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”的可能，盡管成功率在 20% 左右，但這已是現(xiàn)有療法難以企及的重大突破。這標(biāo)志著乙肝治療從“長(zhǎng)期控制”向“有限療程治愈”邁出了關(guān)鍵一步，為全球數(shù)以億計(jì)的患者帶來(lái)了新的曙光。

論文鏈接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2515131