Mol Psychiatry | 揭示笑氣成癮的關鍵神經環路機制

笑氣（一氧化二氮，N2O）作為臨床常用的吸入性麻醉劑，近年來因娛樂性濫用導致成癮及神經系統毒性的事件頻發。臨床證據表明，長期反復暴露于笑氣會出現劑量耐受、戒斷癥狀及強迫性使用傾向，表現出典型的物質使用障礙特征。然而，盡管已有研究指出腹側被蓋區（VTA）及其下游伏隔核（NAc）的多巴胺信號參與其中，但其具體的環路重塑機制仍缺乏系統闡釋

近日，南京醫科大學馬騰飛/馮善武/周麗教授團隊與東南大學孫杰教授團隊，在精神病學領域國際期刊 Molecular Psychiatry 發表題為Nitrous oxide controls the DCN to VTA dopamine circuit by enhancing AMPA receptor functions during rewarding behavior的研究成果。該研究系統闡明了笑氣通過增強小腦深部核團（DCN）至腹側被蓋區（VTA）多巴胺神經環路的AMPA受體功能來驅動獎賞行為的分子與環路機制，為理解和防治笑氣成癮提供了全新的靶點。

研究團隊首先建立了全身動態暴露的條件性位置偏愛（CPP）實驗系統，精確控制氧氣、二氧化碳及笑氣濃度。行為學結果顯示，60%濃度的笑氣能夠顯著誘導小鼠產生獎賞行為和成癮記憶，而30%濃度則無明顯效果，提示存在明確的劑量依賴性成癮閾值。為進一步定位笑氣作用的腦區，研究人員通過逆行示蹤技術描繪了投射至VTA的上游腦區圖譜，并基于笑氣可氧化維生素B12、導致同型半胱氨酸蓄積的代謝特征，檢測了各腦區的同型半胱氨酸水平。結果發現，僅VTA本身及其上游的小腦深部核團（DCN）表現出顯著的同型半胱氨酸升高，提示DCN-VTA環路可能是笑氣作用的主要解剖靶點。

那么，同型半胱氨酸蓄積是否是驅動成癮的"元兇"？研究團隊使用甜菜堿（Betaine）促進同型半胱氨酸代謝以降低其水平，卻發現甜菜堿雖然有效降低了DCN和VTA中的同型半胱氨酸水平，但并未減少笑氣誘導的CPP得分，也未削弱VTA神經元的谷氨酸能傳遞增強效應。這一重要發現表明，同型半胱氨酸蓄積雖是笑氣暴露的代謝標志物，但并非介導成癮行為的分子機制。

既然同型半胱氨酸不是核心介質，笑氣究竟如何激活獎賞系統？深入研究發現，盡管笑氣是已知的NMDA受體拮抗劑，但其在DCN神經元中顯著抑制NMDA受體介導電流的同時，反而增強了AMPA受體介導的興奮性突觸后電流（AMPAR-EPSCs）。分子機制層面，笑氣降低了含GluA2亞基的AMPA受體磷酸化水平，同時增加了含GluA1亞基的AMPA受體磷酸化水平，通過改變AMPA受體亞基組成來功能性增強突觸傳遞效率。光纖記錄和電生理實驗進一步證實，笑氣暴露顯著增加了DCN谷氨酸能神經元的鈣信號活動和放電頻率，并導致VTA多巴胺神經元自發及誘發放電活動顯著增強，伏隔核多巴胺釋放明顯增加。

為從功能上驗證DCN-VTA環路在笑氣成癮中的因果作用，研究團隊采用光遺傳學技術，在DCN-VTA環路誘導長時程抑制（LTD）。結果顯示，光遺傳學LTD顯著降低了笑氣誘導的CPP得分，有效阻斷了成癮行為，同時LTD組VTA神經元的配對脈沖比回升、AMPAR/NMDAR比值下降、mEPSCs頻率及振幅均顯著降低，表明突觸前和突觸后谷氨酸能傳遞均被有效削弱。此外，采用化學遺傳學方法特異性抑制VTA多巴胺神經元后，笑氣誘導的CPP得分同樣顯著降低，VTA多巴胺神經元活動恢復正常。綜合來看，這項研究完整揭示了笑氣成癮的神經路徑：笑氣通過增強DCN-VTA環路的AMPA受體介導的谷氨酸能傳遞，激活VTA多巴胺神經元，最終產生獎賞行為和成癮記憶。

總之，該研究揭示了笑氣誘導CPP的明確濃度閾值（60%），并表明盡管同型半胱氨酸在DCN和VTA中顯著蓄積，但其水平降低并不能阻止成癮行為的發生。研究首次將機制定位到DCN-VTA環路的AMPA受體功能增強，且通過光遺傳學和化學遺傳學手段證實，削弱該環路突觸傳遞或抑制VTA多巴胺神經元活動均可有效阻斷笑氣成癮，為防治笑氣成癮提供了新的神經調控靶點和理論依據。

工作總結圖：60% N2O暴露通過增強DCN-VTA環路中AMPAR介導的谷氨酸能傳遞，提高VTA多巴胺神經元興奮性，誘導CPP獎賞行為。光遺傳誘導該環路LTD或化學遺傳抑制VTA多巴胺神經元可有效阻斷N2O的獎賞效應。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41380-026-03647-8

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