Adv Sci︱紊亂、健康與調和：腸道微生態三態法則如何重塑疾病理解

腸道微生物組被廣泛認為是維持人體健康的重要生態系統，其失衡與代謝疾病、免疫異常及精神障礙等多種復雜疾病密切相關。然而，過去的大多數研究主要聚焦于“哪些菌升高”或“哪些菌下降”，采用傳統病例–對照框架解釋疾病相關變化，但不同研究之間往往存在較高異質性，甚至同一種疾病中得到的差異菌方向也并不一致。這提示疾病相關的微生態異常可能并非由少數固定菌群驅動，而更可能反映整體生態結構的系統性失衡。與此同時，當前研究大多仍停留在enterotype等“離散分類”層面，難以刻畫真實微生態系統中持續變化、動態遷移以及狀態重疊的特征，因此，如何建立一種能夠同時描述健康–疾病連續譜、個體異質性與生態動態穩定性的統一微生態表征框架，已成為當前微生物組研究的重要問題。

近日，華南理工大學生物醫學科學與工程學院吳凱教授與廣州醫科大學附屬腦科醫院吳逢春教授聯合BIGHI團隊在國際期刊Advanced Science發表最新研究成果，論文題為：Dissecting Ecological Structure of Health and Disease in the Global Gut Microbiome。研究團隊提出了一種名為Wiredancer的全球微生態建模框架，并基于20,178例宏基因組數據發現，人類腸道微生物組并非簡單沿健康–疾病方向線性變化，而是圍繞三種核心生態狀態動態分布。研究進一步揭示，健康相關微生態通常表現出更穩定、更集中和低離散度的生態結構，而疾病狀態則伴隨著生態波動性增加與狀態漂移增強，提示復雜疾病中的菌群異常可能本質上反映了整體生態穩定性的下降。

研究首先系統整合了來自36個國家、超過50種疾病狀態的20,178例宏基因組數據，構建了目前規模最大的全球腸道微生態數據庫之一。研究發現，雖然健康與疾病人群在整體菌群組成上存在顯著差異，但兩者在生態空間中仍高度重疊，傳統多樣性指標和健康指數的解釋能力也相對有限，提示復雜疾病中的微生態異常并不能被簡單歸納為少數差異菌變化。為此，研究團隊提出Wiredancer框架，通過相似性約束非負矩陣分解，將每個個體的微生物組表示為多個連續生態因子的組合，從而突破傳統的離散分類限制，更好地刻畫不同生態狀態之間的連續過渡與混合結構。最終，研究穩定提取出三個核心微生物生態因子（MEFs），分別對應“紊亂”“保護”和“調和”狀態，并發現健康個體主要聚集于穩定區域，而疾病相關微生物組則呈現更高離散性，提示疾病狀態下整體生態穩定性明顯下降。

在得到三個核心生態因子后，研究進一步分析了其在健康與疾病狀態中的分布規律。結果顯示，疾病狀態下MEF1顯著升高，而具有保護特征的MEF2明顯下降；相比之下，MEF3雖然整體變化不大，但在疾病人群中的波動顯著增加。這一結果提示，疾病相關的微生物組改變并不存在統一固定模式，而更像是生態系統穩定性下降后沿不同方向發生的“多路徑漂移”。進一步分析發現，健康人群具有更高的生態集中性，而疾病狀態則伴隨著生態離散性增強，與微生物組領域提出的“Anna Karenina principle”高度一致，即健康微生態通常表現為穩定而相似的結構，而疾病狀態會導致系統向不同方向發生隨機偏移。此外，研究構建的生態狀態轉移網絡顯示，MEF3同時與MEF1和MEF2保持較高轉移概率，提示其可能代表一種介于健康與紊亂之間的過渡生態狀態，進一步突破了傳統“健康–疾病”二元劃分框架。

在全球生態規律基礎上，研究進一步將Wiredancer應用于中國重性精神疾病隊列，對抑郁癥、雙相障礙和精神分裂癥進行分析。結果發現，三類精神障礙患者均在生態空間中整體偏離健康基線，但偏移方向并不完全相同。其中，MEF2在三種精神疾病中均顯著下降，而MEF3在雙相障礙和精神分裂癥中升高更明顯。進一步分析發現，不同精神障礙之間的生態距離與臨床癥狀譜高度一致，且這些生態因子與認知功能顯著相關：MEF1和MEF3與多個認知維度呈負相關，而MEF2則與整體認知功能呈正相關。這提示，微生物組整體生態狀態，而非單一菌群變化，更可能反映精神疾病中跨診斷的認知表型特征。此外，在短期隨訪中，盡管患者臨床癥狀可能出現改善，但整體生態結構卻保持相對穩定，說明Wiredancer捕獲的更可能是個體長期存在的微生態背景狀態。

長期以來，微生物組研究更多關注“哪些菌發生變化”，而該研究首次從全球尺度提出，人類腸道微生態可能存在由“紊亂-保護-調和”構成的三態生態組織規律。相比傳統enterotype或差異菌分析，Wiredancer更強調微生態系統整體的連續性、動態性與穩定性，并提出疾病中的菌群異常并不是形成一種新的穩定結構，而更像是復雜生態系統在穩定性下降后的“生態相變”。在這一過程中，健康狀態對應高度穩定、低離散度的生態組織，而疾病狀態則表現為生態約束減弱、狀態漂移增強以及系統波動性增加。這項工作不僅為理解微生物組失衡提供了新的生態學視角，也為未來復雜疾病中的精準分層、動態監測和微生態干預提供了新的理論基礎。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202517087

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