為什么胰腺癌如此致命？我們離精準(zhǔn)打擊癌中之王還有多遠(yuǎn)？

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個(gè)人觀點(diǎn)，不代表任何組織與單位

胰腺癌被稱為癌中之王，很多人聽到確診胰腺癌，往往就把這和直接被判了死刑劃上等號(hào)，不過最近胰腺癌治療卻傳出了重大突破的好消息。

最近全球癌癥研究最大規(guī)模的會(huì)議，ASCO大會(huì)上，一個(gè)胰腺癌新藥就獲得了起立致意的待遇：

癌中之王依然非常致命，但憑借一些新藥，我們有望把它的致命程度稍稍降低一點(diǎn)，而這很可能開啟胰腺癌治療的全新時(shí)代。

下面這期播客錄制于該胰腺癌新藥剛公布數(shù)據(jù)時(shí)，從胰臟與胰腺癌到底是什么，到它為何能成為癌癥之王，再到醫(yī)藥界又如何在在這塊硬骨頭上找到了突破口，均有涉及：

?時(shí)間軸：

00:47 不到100克重的胰臟有多重要

胰臟是核心的消化器官，它是一個(gè)很重要的消化腺，這也是為什么胰臟也叫胰腺。但胰臟作為腺體又非常特殊，它不僅搞外分泌，還搞內(nèi)分泌。

內(nèi)分泌腺分泌的是激素，直接釋放進(jìn)入血液循環(huán)，運(yùn)到全身作用于特定的器官；外分泌腺分泌的是酶、汗液等物質(zhì)，不進(jìn)入血液，要么排到體表，要么進(jìn)入特殊的體腔，需要特定的導(dǎo)管引流。

胰臟也有導(dǎo)管，就叫胰腺導(dǎo)管，貫穿整個(gè)胰臟，收集消化酶，最后在胰頭和膽管合并，進(jìn)入十二指腸。絕大部分胰腺細(xì)胞分泌的都是消化酶，這些消化酶通過胰腺導(dǎo)管進(jìn)入小腸后能幫我們降解碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)，反正吃下去的東西要變成營養(yǎng)，離不開胰臟。

胰臟里分泌消化酶的細(xì)胞只占99%，還有1%的胰臟細(xì)胞——對(duì)應(yīng)數(shù)量大概是100萬個(gè)細(xì)胞，它們不搞外分泌，不幫你直接消化食物，而是搞內(nèi)分泌，釋放激素，包括大名鼎鼎的胰島素、還有和胰島素相對(duì)的胰高血糖素，這些激素幫助你調(diào)節(jié)血糖平衡。

05:37 胰腺癌是什么？

全球2022年新增胰腺癌確診超過50萬例，在所有癌癥里排在第12位。但是胰腺癌造成的死亡達(dá)47萬人，排在所有癌癥的第六位。也就是說，胰腺癌不僅發(fā)病率不低，而且它的致命性遠(yuǎn)超大部分常見癌癥的同類們。這樣的胰腺癌，也難怪有癌中之王的外號(hào)。

胰腺癌其實(shí)有好幾種，差別很大。但胰腺癌的特殊之處是有一種胰腺癌占了絕大多數(shù)，而這恰恰是最致命的一種。

95%的胰腺癌都來自胰腺外分泌部分，而且85%是來自胰腺導(dǎo)管的上皮細(xì)胞癌變，也叫胰腺導(dǎo)管腺癌，英文縮寫PDAC。胰管上皮細(xì)胞只占了整個(gè)胰臟細(xì)胞的10%都不到，偏偏就是這么一小群細(xì)胞，挺能來事兒。而且PDAC里，60-70%出現(xiàn)在胰頭，這個(gè)被小腸環(huán)繞的位置。

在所有胰腺癌里，PDAC不僅最多，而且它預(yù)后最差，也就是疾病進(jìn)展最快，存活率最低。癌中之王，其實(shí)是說PDAC。也是由于PDAC在所有胰腺癌比例里實(shí)在太高了，以至于一般說胰腺癌，除非專門指出是別的類型，那就是在說PDAC，給人一種胰腺癌就是一種病的錯(cuò)覺。

有些人說到胰腺癌可怕，會(huì)舉例Steve Jobs是胰腺癌死的。但Jobs得的恰恰不是PDAC這種特別致命的胰腺癌，他得的是那5%起源于胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞里的癌癥。由于這部分細(xì)胞在分類上屬于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，所以也叫胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PNETs/PanNETs）。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤比PDAC罕見得多，整體不像PDAC那么兇險(xiǎn)。Jobs非常遺憾的是，他得的是預(yù)后不錯(cuò)的類型，發(fā)現(xiàn)也比較早，但他很長一段時(shí)間排斥正規(guī)治療。

12:32 胰腺癌為什么那么危險(xiǎn)？

大部分胰腺癌發(fā)現(xiàn)都在晚期，預(yù)后更好的早期患者很少。這是因?yàn)樵缙谝认侔┖苌儆邪Y狀，只有到晚期才會(huì)出現(xiàn)腹痛、黃疸等跡象。大約80的胰腺癌患者確診至少是局部進(jìn)展，超過一半其實(shí)都是晚期轉(zhuǎn)移時(shí)才確診。

而胰腺癌的治療還特別不給力。胰腺癌可以靠外科手術(shù)治愈——whipple手術(shù)，也叫胰十二指腸切除術(shù)，切除胰頭，十二指腸，膽囊，膽管，一般還有部分的胃。

理論上，如果胰腺癌是局部的，也就是只在胰腺，Whipple手術(shù)有希望治愈。但八成以上的胰腺癌，確診時(shí)就不是局部，超過一半都是晚期轉(zhuǎn)移。使得手術(shù)對(duì)絕大部分患者來說沒用。

一般來說，對(duì)于任何侵犯到其它器官組織的癌癥，都需要系統(tǒng)治療，也就是用通過循環(huán)系統(tǒng)能夠進(jìn)入全身的藥物來打擊到其它器官組織的癌細(xì)胞。最常見的系統(tǒng)治療就是化療。但胰腺癌對(duì)很多化療藥物都不敏感。經(jīng)過多年探索，現(xiàn)在的組合化療，對(duì)于晚期胰腺癌患者來說，中位總體生存時(shí)間也就一年左右。

20:25 有基因突變的胰腺癌為什么難有靶向藥？

癌細(xì)胞都是正常細(xì)胞的基因組發(fā)生了突變，讓它分裂不受控制，也就是癌變。如果能針對(duì)這種特定的腫瘤基因變異開發(fā)藥物，就能有效打擊癌細(xì)胞，這就是靶向藥。

絕大多數(shù)胰腺癌都有同一類突變：一種叫RAS的蛋白，出現(xiàn)了變異。

RAS可以刺激細(xì)胞分裂、生長、遷移，抑制細(xì)胞凋亡。如果RAS發(fā)生突變，持續(xù)激活，細(xì)胞就會(huì)不受控的分裂、生長。RAS突變不僅能導(dǎo)致癌癥，它是一類最主要的致癌突變，大約20-25%的癌癥患者的癌細(xì)胞有RAS突變，最常見的RAS突變都是發(fā)生在一種叫KRAS的蛋白上——75%的RAS突變是KRAS突變。而在所有癌癥中，胰腺癌又是RAS突變比例最高的，85-90%都有KRAS突變。

但RAS長期被被認(rèn)為是不可成藥靶點(diǎn)，也就是沒法針對(duì)這個(gè)蛋白研發(fā)藥物。RAS突變比例高，反而讓胰腺癌成了靶向藥墳場(chǎng)。

25:32 突破不可成藥

2013年，UCSF的Kevan Shokat研究組發(fā)表一項(xiàng)劃時(shí)代論文，指出在各種不同的KRAS突變里，如果是G12C突變，也就是第12號(hào)位氨基酸由正常KRAS蛋白的甘氨酸（G），突變成了半胱氨酸（C），會(huì)出現(xiàn)能讓小分子藥物結(jié)合的位點(diǎn)。

該發(fā)現(xiàn)引發(fā)了RAS靶向藥研發(fā)熱潮，并且在很短的時(shí)間就取得了突破：2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)KRAS靶向藥，針對(duì)G12C突變肺癌的sotorasib上市。這距離KRAS蛋白被發(fā)現(xiàn)已過去40年，但離Shokat的G12C突變可成藥理論突破都不到10年。

只是很遺憾，sotorasib很快開始展現(xiàn)出KRAS靶向藥的局限性，而非突破性。

29:40 新一代RAS靶向藥沖擊胰腺癌

sotorasib這一代KRAS抑制劑從來沒有被認(rèn)為可以治療胰腺癌，因?yàn)镚12C突變?cè)谝认侔├锖苌伲蟾胖挥?%，更多的是G12D（40%），G12V（30%）這些突變。

而sotorasib之所以會(huì)迅速耐藥，一種理論是這類藥物分子結(jié)合的是KRAS非活性的狀態(tài)。RAS會(huì)與GTP或GDP分子結(jié)合，sotorasib只能結(jié)合到帶GDP的KRAS上，這是處于失活狀態(tài)的KRAS。長期用藥的后果是KRAS會(huì)更多與GTP結(jié)合，這是KRAS的激活狀態(tài)，形成迅速耐藥。

如今引發(fā)廣泛關(guān)注的daraxonrasib不同，它會(huì)先和細(xì)胞里的一種伴侶蛋白（cyclophilin A）結(jié)合，然后依靠伴侶蛋白把藥物“釘”到帶有GTP，處于激活狀態(tài)的KRAS上，抑制KRAS。

這在原理上避免了sotorasib等上一代小分子KRAS抑制劑的耐藥問題。而且daraxonrasib更特殊的是它不依賴G12C突變帶來的特殊結(jié)合位點(diǎn)，理論上對(duì)各種KRAS突變，甚至對(duì)非突變的KRAS都有強(qiáng)大的抑制能力。這也讓它成了攻克胰腺癌的理想候選。

4月13日，daraxonrasib的胰腺癌三期臨床試驗(yàn)概覽數(shù)據(jù)公布，在二線胰腺癌（之前接受過一線標(biāo)準(zhǔn)治療，疾病仍然惡化的患者）中，daraxonrasib的中位總體生存時(shí)間達(dá)到了13.2個(gè)月，化療對(duì)照組（也是當(dāng)下二線胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療）僅為6.7個(gè)月。

這些患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)60%，這在胰腺癌中是史無前例的突破。如果不出意外，daraxonrasib應(yīng)該會(huì)獲得FDA批準(zhǔn)，而且這個(gè)時(shí)間不會(huì)很久。

39:12 從mRNA疫苗到AI，胰腺癌或許會(huì)不再那么致命

在胰腺癌中，一些早期的mRNA癌癥疫苗臨床研究展現(xiàn)出了非常大的潛力。前兩年，一項(xiàng)16人里mRNA癌癥疫苗研究展示很多患者都有抗腫瘤免疫細(xì)胞的激活，就在最近的一個(gè)癌癥研究大會(huì)上，這個(gè)研究更新了部分跟蹤數(shù)據(jù)，16名患者，8名有免疫細(xì)胞激活，其中7人從進(jìn)入臨床試驗(yàn)起已經(jīng)活了超過6年。

另外，如今AI非常，而在醫(yī)療領(lǐng)域，AI輔助醫(yī)學(xué)影像識(shí)別，也有希望讓更多胰腺癌確診在早期。

但即便有包括RAS抑制劑這樣的突破，胰腺癌仍然是非常危險(xiǎn)。畢竟，說到晚期胰腺癌，很大一部分患者依然是在面對(duì)以月計(jì)的存活時(shí)間。所以，面對(duì)這樣的癌癥，如果可以通過控制一些環(huán)境因素，降低我們患病的風(fēng)險(xiǎn)，那絕對(duì)是值得我們每一個(gè)人都考慮的

胰腺癌幾乎都是40歲以上群體，一些常見的風(fēng)險(xiǎn)因素比如糖尿病、慢性胰腺炎、抽煙，酗酒，肥胖癥。對(duì)于我們大多數(shù)人來說，保持健康的生活習(xí)慣，就是在預(yù)防胰腺癌。

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參考資料

各國胰腺癌發(fā)病率、死亡率數(shù)據(jù)

不同分期的胰腺癌生存率數(shù)據(jù)

daraxonrasib二線胰腺癌3期臨床試驗(yàn)成功

mRNA癌癥疫苗在胰腺癌中展現(xiàn)希望

中國AI模型在胰腺癌早發(fā)現(xiàn)中展現(xiàn)希望

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