浙江
【寫在前面】：本期推薦的是由浙江中醫藥大學第一附屬醫院合作近期發表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示射干麻黃湯通過抑制CCL3介導的NETosis改善肺纖維化進展。
【期刊簡介】
【題目及作者信息】
肺纖維化（PF）是一系列慢性肺部疾病，其特征為細胞外基質（ECM）過度沉積、肌成纖維細胞異常增殖以及肺組織結構過度重塑。盡管在理解PF的分子機制方面取得了重大進展，但其發病機制仍不明確。已有一些藥物顯示出治療PF的療效，如吡非尼酮和尼達尼布，但這些藥物常見的副作用包括胃腸道反應和肝損傷。因此，需要在PF的藥理學治療領域做出更多努力。
今天分享的這篇文章采用了“表型發現→多組學篩選→靶點驗證→因果論證”的邏輯主線首次揭示射干麻黃湯（SGMH）的抗肺纖維化新用途。
【有效成分確認】
化學成分與血清藥理學銜接。利用UPLC-MS/MS技術，不僅鑒定出SGMH中的435種成分，還鎖定了12種入血成分（如五味子酯甲、五味子乙素等）。雖然未深入挖掘具體哪個成分起效，但為后續尋找CCL3的直接化學抑制劑指明了方向，解決了中藥“成分復雜”的痛點。
【現象確認】
SGMH是否有效？ 作者首先通過構建博來霉素（BLM）誘導的小鼠PF模型對射干麻黃湯（SGMH）的治療作用進行探討，發現SGMH劑量依賴性地減輕了肺組織損傷、膠原沉積和炎癥因子表達。由此，確認SGMH的“有效”。
【上游機制篩查】
既然有效，是通過什么途徑起效的？ 作者利用轉錄組測序（RNA-seq）和單細胞測序（scRNA-seq）進行無偏好的全基因組篩查。轉錄組富集分析指向“免疫反應”和“炎癥”；單細胞測序發現PF患者肺組織中“中性粒細胞”比例顯著增加。這提示SGMH可能作用于中性粒細胞相關的炎癥通路，因此，作者將重點分析這些DEG在中性粒細胞中的表達差異。
【表型鎖定】
中性粒細胞胞外陷阱（NETs）是由DNA、組蛋白和抗菌蛋白組成的胞外結構，由中性粒細胞在應對細菌、真菌和病毒等病原體時釋放。許多研究表明，NETs在多種呼吸系統疾病中發揮作用，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、PF、急性肺損傷、細菌性肺炎和肺癌。抑制NETosis可保護小鼠免受病毒加重型COPD模型中的免疫病理損傷。NETs在呼吸系統疾病中具有重要作用，靶向NETs可能為PF治療提供新機會。
作者進一步驗證發現，SGMH顯著降低了血清和肺泡灌洗液中的NETs標志物，明確SGMH阻止PF的發展的核心效應是“抑制NETs形成”。
【必要性驗證】
但SGMH起效是否“必須”通過抑制NETs？ 為了證明SGMH的療效確實依賴于抑制NETs，而非其他旁路，作者進行了“藥效學疊加/阻斷”實驗發現NETs的清除不能進一步增強SGMH改善PF的效果，說明SGMH的療效幾乎完全依賴于“抑制NETs形成”，而非其他機制。
【靶點與因果驗證】
那么SGMH通過哪個分子調控NETs？ 作者結合多組學數據，CCL3被確定為SGMH有前景的治療靶點。通過Rescue和Mimic實驗，在給予SGMH的同時，補充重組CCL3（rCCL3），發現NETs形成恢復，SGMH的抗纖維化作用被逆轉；直接使用CCL3中和抗體（anti-CCL3），能模擬出SGMH的抗PF效果；但anti-CCL3 + SGMH聯合用藥沒有協同增效。最終得出結論：SGMH精準靶向CCL3這一上游分子，通過下調CCL3來阻止NETosis，從而改善PF。
【結論與討論】
綜上，作者及其團隊以射干麻黃湯為研究載體，借助多組學篩選，首次構建了“SGMH→抑制CCL3分泌→阻斷中性粒細胞NETosis→減輕肺纖維化”的完整證據鏈，不僅為中醫“肺病”理論賦予了現代免疫學內涵，也為臨床治療PF提供了一個有前景的候選藥物和（CCL3）新靶點。
注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！
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