新藥速遞，這4種自身免疫病藥物取得重大進展！

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撰文 | WYX

自身免疫病領域發展迅猛，2023年又有不少新藥臨床結果披露或獲批上市。自身免疫病患者有了越來越多的治療選擇。近期有多項針對自身免疫病的藥物臨床試驗發表了結果。

類風濕關節炎

▌英夫利西單抗：皮下制劑在第30周具有顯著獲益

英夫利西單抗（infliximab）皮下制劑已獲批治療成人類風濕關節炎（RA）。

既往臨床試驗證實皮下制劑與靜脈制劑，在第22周具有相似的療效，但是在第30周時皮下制劑療效顯著提升[1]。

為了更深入地評估英夫利西單抗皮下制劑與靜脈制劑在療效方面存在的差異，研究人員針對關鍵臨床試驗進行了事后分析[2]。對343例接受隨機化的患者（165例接受皮下制劑、174例接受靜脈制劑）進行分析。

在第30周，DAS28-CRP/DAS28-ESR/臨床疾病活動度指數（CDAI）/簡化疾病活動度指數（SDAL）等RA相關臨床評估指標獲得了顯著改善。在靜脈制劑轉換為皮下制劑后，第54周時同樣觀察到兩組的部分臨床指標存在顯著差異。

此次事后分析表明，與靜脈制劑相比皮下制劑治療療效在第30周具有顯著獲益。

圖1. 皮下制劑和靜脈制劑治療后DAS28-CRP和DAS28-ESR的變化

狼瘡性腎炎

▌新型鈣調磷酸酶抑制劑voclosporin：長期療效和安全性可靠

狼瘡性腎炎（LN）是我國常見的繼發性腎臟疾病之一，約50%以上的系統性紅斑狼瘡患者合并腎臟受累。voclosporin是一種新型鈣調磷酸酶抑制劑，已被FDA批準用于治療成人LN。一項雙盲、隨機化、多中心、安慰劑對照、III期臨床試驗（AURORA 1研究）的結果已證實voclosporin與MMF和低劑量類固醇聯合治療LN的有效性和安全性，為LN患者的治療提供了可靠數據[3]。

AURORA 1研究結束后，患者進入AURORA 2研究，繼續接受2年的治療以評估voclosporin的長期安全性、耐受性和臨床療效[2]。共有216例LN患者（voclosporin組116例、安慰劑組100例）進入AURORA 2研究。經過2年的治療，voclosporin組和安慰劑組的AE特征與AURORA 1研究接近。兩組的平均校正腎小球濾過率（eGFR）均保持在正常范圍內。兩年的治療期間安慰劑組的eGFR斜率為-5.4 ml/min/1.73m2，voclosporin組為-0.2 ml/min/1.73m2，voclosporin表現出更加穩定的腎功能。

對LN患者長達3年的隨訪數據證實，長期的voclosporin治療具有可靠的安全性和臨床有效性。

圖2. 兩組患者平均校正eGFR及其較基 線的變化[3]

托珠單抗皮下制劑：國內最新獲批上市

2023年8月22日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準了托珠單抗（皮下注射）單藥治療方案上市，為中國類風濕關節炎患者提供了新的治療選擇。

托珠單抗是靶向IL-6受體的單克隆抗體，靜脈制劑已獲批用于治療類風濕關節炎（RA）等多種自身免疫病。一項在日本開展的多中心、雙盲、III期臨床研究（MUSASHI研究）評估了由靜脈制劑轉換為托珠單抗皮下制劑對于RA患者的臨床療效和安全性[5]。

在MUSASHI研究的雙盲階段完成24周皮下托珠單抗（162mg/2周）或靜脈托珠單抗（8mg/kg/4周）單藥治療的RA患者被納入為期84周的開放標簽延長階段。所有患者均接受皮下托珠單抗單藥治療，并在第36周（轉換為皮下后 12 周）評估了皮下的治療效果。

共160例患者由靜脈托珠單抗轉換為皮下托珠單抗（IV/SC組）、159例患者持續接受皮下托珠單抗治療（SC/SC組）。第24周時，IV/SC組的臨床緩解率為62.5%，SC/SC組為50.0%，第36周時，臨床緩解率分別保持在62.5%和57.0%。除IV/SC出現輕微注射部位反應外，IV/SC組和SC/SC組的總體安全性相似。

從靜脈制劑轉換為皮下制劑的托珠單抗單藥治療數據表明，托珠單抗對大多數RA患者都能保持有效性和安全性。皮下注射托珠單抗是治療RA的一種新的治療方法。

圖3. DAS28-ESR的變化

系統性硬化癥

▌系統性硬化癥新藥ziritaxestat：第24周改善皮膚表現

系統性硬化癥（SSc）是一種罕見的自身免疫性疾病，以纖維化、免疫功能障礙和血管病變為特征。其中皮膚增厚變硬超過肘、膝并達到其近端，甚至累及至軀干，則分類為彌漫皮膚型SSc（diffuse cutaneous SSc，dcSSc），伴或不伴有顏面受累。

ziritaxestat（GLPG1690）是一種靶向autotaxin的小分子選擇性抑制劑，已有研究證實其在治療特發性肺纖維化（IPF）和SSc中的作用。NOVESA是一項多中心、IIa期、雙盲、安慰劑對照研究，評價ziritaxestat在早期dcSSc患者中的有效性和安全性[6]。

與安慰劑組相比，Ziritaxestat組在第24周的改良Rodnan皮膚評分（MRSS）顯著降低。ziritaxestat組在治療延長期的MRSS變化與前期研究中的結果相似。ziritaxestat耐受性良好，最常見的與治療相關的不良事件是頭痛和腹瀉。血液中的溶磷脂酸（LPA）C18：2顯著降低，顯示了ziritaxestat靶向作用，血液中的纖維化生物標志物水平也降低。

圖4. 實驗組和安慰劑組治療后MRSS評分的變化

在近日，同樣還有治療腫瘤壞死因子受體相關周期性綜合征（TRAPS）——一種遺傳性自身炎癥性疾病的新藥，近期基于III期關鍵臨床試驗的有效結果已獲得EMA和FDA批準用于治療[7]。感興趣的小伙伴們，趕緊掃描下方二維碼或點擊閱讀原文瀏覽吧～

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參考資料：

[1] Westhovens R, Wiland P, Zawadzki M, et al. Efficacy, pharmacokinetics and safety of subcutaneous versus intravenous CT-P13 in rheumatoid arthritis: a randomized phase I/III trial. Rheumatology (Oxford) 2021;60:2277–87.

[2]Constantin A, Caporali R, Edwards CJ, et al. Efficacy of subcutaneous vs intravenous infliximab in rheumatoid arthritis: a post-hoc analysis of a randomized phase III trial. Rheumatology (Oxford). 2023;62(8):2838-2844.

[3]Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM, et al. Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2021 May 29;397(10289):2048]. Lancet. 2021;397(10289):2070-2080.

[4]Saxena A, Ginzler EM, Gibson K, et al. Safety and efficacy of long-term voclosporin treatment for lupus nephritis in the Phase 3 AURORA 2 clinical trial [published online ahead of print, 2023 Jul 19]. Arthritis Rheumatol. 2023;10.1002/art.42657.

[5]Ogata A, Atsumi T, Fukuda T, et al. Sustainable Efficacy of Switching From Intravenous to Subcutaneous Tocilizumab Monotherapy in Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015;67(10):1354-1362.

[6]Khanna D, Denton CP, Furst DE, et al. A 24-Week, Phase IIa, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Ziritaxestat in Early Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2023;75(8):1434-1444.

[7]Gattorno M, Obici L, Penadés IC, et al. Long-term efficacy/safety of canakinumab in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: results from a phase III trial [published online ahead of print, 2023 Sep 5]. Arthritis Rheumatol. 2023;10.1002/art.42695.

責任編輯丨芋子

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