“反向疫苗”橫空出世，可以治療自身免疫病嗎？

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這個疫苗還能能消除免疫系統(tǒng)記憶？

典型的疫苗會訓練人體的免疫系統(tǒng)將病毒或細菌等外來入侵者識別為敵人，然后予以攻擊。

而近日，芝加哥大學的研究人員開發(fā)了一種新型“反向疫苗”，與典型的疫苗相反，這種反向疫苗是清除免疫系統(tǒng)對某一分子的記憶。這種免疫記憶的清除對傳染病來說顯然是不可取的，但卻可以阻止自身免疫反應，例如多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎，以及克羅恩病中出現(xiàn)的免疫系統(tǒng)攻擊人體健康組織的反應。

2023年9月7日，該研究以Synthetically glycosylated antigens for the antigen-specific suppression of established immune responses為題，發(fā)表在了Nature子刊Nature Biomedical Engineering上。

該研究描述了一種新型“反向疫苗”策略，將N-乙酰半糖胺（pGal）與抗原結(jié)合，這種pGal-抗原治療誘導了實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型的抗原特異性耐受，以及對非人類靈長類動物基于DNA的猿類免疫缺陷病毒疫苗的抗原特異性反應的抑制。

這項研究表明，這種基于pGal-抗原的“反向疫苗”策略，通過調(diào)用免疫耐受機制來解決抗原特異性炎性T細胞反應，可適用于各種自身免疫性疾病，為多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病和克羅恩病等自身免疫性疾病帶來了全新的治療方式，而無需關閉免疫系統(tǒng)。

解除免疫反應

免疫系統(tǒng)中的T細胞負責識別我們不需要的細胞和分子，從病毒、細菌到癌細胞，然后將其作為外來物并清除。一旦T細胞對抗原發(fā)起初次攻擊，它們就會保留對這些入侵者的記憶，以便在它們下次入侵時更快速地清除。

然而，T細胞有時候也會出錯，將健康細胞識別為外來細胞。例如，克羅恩病患者的T細胞會錯誤地攻擊小腸細胞，而多發(fā)性硬化患者的T細胞會錯誤地攻擊神經(jīng)細胞周圍的髓磷脂保護層。

人體中有一種機制，可以確保免疫反應不會對身體中每一個受損的細胞都產(chǎn)生反應，這種現(xiàn)象被稱為外周免疫耐受，是在肝臟中進行的。近年來，該團隊發(fā)現(xiàn)，一種叫做N-乙酰半糖胺（pGal）的分子可以模擬這一過程，將該分子送到肝臟，會形成對它們的耐受。

研究團隊認為，將其他分子鏈連接到pGal上，就能教會免疫系統(tǒng)對其耐受，從而構建出一種“反向疫苗”來抑制免疫力，而不是像典型的疫苗那樣激活免疫力。

在這項最新研究中，研究團隊聚焦于多發(fā)性硬化癥樣疾病，這種疾病時因為免疫系統(tǒng)攻擊攻擊神經(jīng)細胞周圍的髓磷脂保護層，從而導致虛弱和麻木，失去視力，最終失去運動能力和癱瘓。研究團隊將髓磷脂蛋白與pGal結(jié)合，并測試了這種“反向疫苗”的效果。

他們發(fā)現(xiàn)，在這種疫苗的作用下，免疫系統(tǒng)不再攻擊髓磷脂，從而使神經(jīng)重新正常運作，并逆轉(zhuǎn)動物模型的疾病癥狀。在一系列的其他實驗中，該團隊表明，同樣的方法可以將其他正在進行的免疫反應最小化。

向臨床試驗推進

現(xiàn)階段，對于自身免疫性疾病的治療，通常需要使用藥物廣泛關閉免疫系統(tǒng)，這些治療方法可能非常有效，但也阻斷了對抗感染所必需的免疫反應，所以有很多副作用。如果使用這種“反向疫苗”來治療自身免疫性疾病，將更具針對性，副作用也更少。

基于這項研究成果，目前已開啟兩項1期臨床試驗，一項是針對乳糜瀉患者，乳糜瀉是一種累及小腸的慢性、多器官自身免疫性疾病，通常是由于食用麩質(zhì)類食物引起，患者癥狀多以慢性腹瀉、體重減輕、水腫、缺鐵性貧血、腹脹等為主。另一項是針對多發(fā)性硬化癥。

該論文的通訊作者Jeffrey Hubbell表示，目前還沒有“反向疫苗”獲批上市，但自己的團隊對推動這項技術向前發(fā)展感到非常興奮。

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參考資料：

[1]Liu Y, Zhang Z, Kang Z, Zhou XJ, Liu S, Guo S, Jin Q, Li T, Zhou L, Wu X, Wang YN, Lu L, He Y, Li F, Zhang H, Liu Y, Xu H. Interleukin 4-driven reversal of self-reactive B cell anergy contributes to the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2023 Aug 11:ard-2023-224453. doi: 10.1136/ard-2023-224453. Epub ahead of print. PMID: 37567607.

本文來源丨生物世界 責任編輯丨芋子

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