UKB+孟德爾隨機化發(fā)Nature子刊：哪種咖啡有助于血糖管理？

2025年12月，Nature子刊《npj Science of Food》發(fā)表了一篇文章，通過孟德爾隨機化探討不同咖啡飲用模式對糖化血紅蛋白水平的影響。研究顯示，不加糖的過濾咖啡能顯著促進韋榮氏球菌屬豐度，進而降低糖化血紅蛋白水平，為咖啡-腸道菌群-代謝軸研究提供了新見解。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41538-025-00655-w

研究背景

短鏈脂肪酸在血糖管理的研究中受到了越來越多的關(guān)注，特別是丙酸鹽。近期研究發(fā)現(xiàn)其可顯著降低血糖水平。另有基礎(chǔ)研究證明，雙歧桿菌屬、韋榮氏球菌屬、副擬桿菌屬，阿克曼氏菌等有益腸道菌群，可以通過產(chǎn)生丙酸鹽抗炎降糖。

關(guān)于咖啡在降低血糖上的益處，不同研究的結(jié)果并不一致。有研究表明，咖啡成分或可通過影響腸道菌群的組成和功能，間接影響代謝健康。

合理推測，咖啡對血糖水平影響的差異性，可能是由于不同的咖啡飲用模式（如無咖啡因咖啡、過濾咖啡、加奶速溶咖啡等）及其與有益腸道菌群的相互作用。

本研究使用孟德爾隨機化方法探索不同咖啡飲用模式與糖化血紅蛋白（HbA1c）之間的關(guān)聯(lián)，評估產(chǎn)生丙酸鹽的有益菌的調(diào)節(jié)作用，并量化其直接和間接效應的大小。

研究方法

本研究使用四種產(chǎn)生丙酸鹽的有益菌屬進行兩樣本孟德爾隨機化分析：雙歧桿菌屬、韋榮氏球菌屬、副擬桿菌屬，阿克曼氏菌屬，以其作為中介變量，探究這些菌群在不同咖啡飲用模式與HbA1c關(guān)聯(lián)中的中介作用。

不同咖啡飲用模式包括：低咖啡因咖啡、過濾咖啡、加奶過濾咖啡、加奶速溶咖啡、加人工甜味劑咖啡、加糖咖啡。

圖.A，核心假設(shè)1：選定的遺傳變異，即工具變量，必須與暴露因素存在顯著統(tǒng)計學相關(guān)性。B，獨立性：遺傳變異與任何潛在混雜因素無關(guān)聯(lián)。C，排他性：遺傳變異僅能通過暴露因素對結(jié)局變量產(chǎn)生影響。

數(shù)據(jù)來源

咖啡飲用模式和HbA1c水平的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)來自英國生物銀行（UKB：https://www.ukbiobank.ac.uk/）。UKB收集了英國50萬名參與者相關(guān)數(shù)據(jù)。

腸道微生物的GWAS數(shù)據(jù)源自MiBioGen聯(lián)盟（https://mibiogen.gcc.rug.nl/），該聯(lián)盟整合了24個隊列，共包含18,340名參與者。

與HbA1c及咖啡飲用模式相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點（SNPs）從IEU Open GWAS項目獲取（mrcieu.ac.uk）。篩選獲得獨立SNP位點作為工具變量，并基于歐洲千人基因組計劃的基因數(shù)據(jù)評估這些SNP位點間的連鎖不平衡情況。使用PhenoScanner數(shù)據(jù)庫對每個SNP位點進行逐一篩查，確保納入的SNP位點僅通過暴露因素與結(jié)局變量產(chǎn)生關(guān)聯(lián)。

統(tǒng)計分析方法

本研究采用逆方差加權(quán)法（IVW）作為主要分析方法，同時輔以孟德爾隨機化Egger回歸、加權(quán)中位數(shù)法、加權(quán)眾數(shù)法和穩(wěn)健調(diào)整輪廓評分等方法，共同評估暴露因素與結(jié)局變量之間的因果關(guān)聯(lián)。

IVW方法通過構(gòu)建不含截距項的回歸模型，并以結(jié)局方差的倒數(shù)作為權(quán)重進行加權(quán)計算，當所有納入的SNP位點均為有效工具變量時，該方法可獲得最精確的估計結(jié)果。

中介效應比例指總效應中通過中介路徑解釋的百分比，即中介占比=(間接效應÷總效應)×100%。

研究結(jié)果

有益菌屬對HbA1c的影響

IVW分析顯示，雙歧桿菌屬、韋榮氏球菌屬、副擬桿菌屬，阿克曼氏菌屬對HbA1c水平存在保護作用。HbA1c與所有菌屬不存在反向因果關(guān)系。

圖.孟德爾隨機化分析，四種有益菌屬對HbA1c的影響

不同咖啡飲用模式對HbA1c的影響

六種咖啡飲用模式中，僅過濾咖啡與HbA1c水平存在統(tǒng)計學顯著關(guān)聯(lián)。IVW分析顯示，過濾咖啡與HbA1c水平顯著降低相關(guān)（OR=0.97，95%CI：0.94-0.99，P=0.04）。其他咖啡飲用模式均未顯示與HbA1c水平存在顯著關(guān)聯(lián)。未發(fā)現(xiàn)HbA1c水平對咖啡飲用模式存在反向因果關(guān)系。

表. 孟德爾隨機化分析，不同咖啡飲用模式對HbA1c的影響

不同咖啡飲用模式對有益菌屬豐度的影響

IVW分析中：

• 加糖咖啡與雙歧桿菌屬顯著正相關(guān)（OR=1.56，95%CI：1.05-2.33，P=0.03），與韋榮氏球菌屬呈負相關(guān)（OR=0.65，95%CI：0.423-0.99，P=0.05）。

• 過濾咖啡與韋榮氏球菌屬顯著正相關(guān)（OR=1.29，95%CI：1.03-1.63，P=0.03）。

• 加奶速溶咖啡與雙歧桿菌屬顯著負相關(guān)（OR=0.71，95%CI：0.523-0.97，P=0.03）。

• 其他三種咖啡飲用模式未發(fā)現(xiàn)與四種菌屬存在統(tǒng)計學顯著關(guān)聯(lián)。

不同咖啡飲用模式與這些菌屬豐度間不存在反向因果關(guān)系。

咖啡飲用模式與HbA1c水平關(guān)聯(lián)中，不同菌屬的中介作用

中介效應分析中，韋榮氏球菌屬在過濾咖啡與HbA1c水平的關(guān)系中起顯著中介作用。具體而言，過濾咖啡攝入與韋榮球菌屬豐度呈正相關(guān)（βa?=?0.26, 95%CI: 0.923–0.98, P?<?0.01），而韋榮球菌屬與HbA1c水平呈顯著負相關(guān)（βb?=?-0.05, 95%CI: 0.923–0.98, P?<?0.01）。據(jù)其計算的間接效應具有統(tǒng)計學意義（βc'?=?-0.013*, 95% CI: -0.023–0.01, P?<?0.01）。

值得注意的是，過濾咖啡對HbA1c水平的直接效應仍然顯著（βc?=?-0.03, OR?=?0.97, 95% CI: 0.943–0.99, P?=?0.04），表明存在部分中介效應。其中通過韋榮氏球菌屬的間接效應占總效應的43.33%。

圖.過濾咖啡通過影響韋榮氏球菌屬實現(xiàn)對HbA1c水平的完全中介作用

本研究通過兩樣本孟德爾隨機化分析發(fā)現(xiàn)一條重要中介通路：過濾咖啡通過提升韋榮氏球菌屬豐度進而降低HbA1c水平，韋榮氏球菌屬的間接效應占總效應的43.33%。該發(fā)現(xiàn)為理解咖啡對血糖代謝的調(diào)控機制提供了新視角，咖啡-韋榮氏球菌屬-HbA1c調(diào)控軸具有重要臨床轉(zhuǎn)化價值。

基于研究結(jié)果給出以下建議：

• 適量飲用不加糖的過濾咖啡。研究表明其生物活性物質(zhì)可有效促進有益腸道菌群生長。

• 研究結(jié)果強調(diào)應避免在咖啡中添加糖或高脂牛奶。添加這些成分后不僅增加熱量攝入，更重要的是可能抑制生產(chǎn)丙酸的細菌的代謝活性，進而削弱咖啡的健康效益。對于習慣在咖啡中添加糖或牛奶的人，建議逐步減少添加量直至過渡到飲用純咖啡。

• 可考慮同時補充益生元或膳食纖維，這些營養(yǎng)物質(zhì)能進一步促進相關(guān)細菌生長，增強咖啡的代謝調(diào)節(jié)作用。

• 針對腸道菌群多樣性偏低或存在代謝紊亂的患者，建議在醫(yī)師指導下實施個體化膳食干預。干預方案需綜合考慮患者的咖啡耐受程度、現(xiàn)有飲食習慣及代謝狀況等因素，制定適宜的咖啡攝入方案。同時建議定期監(jiān)測血糖水平與腸道菌群變化，及時調(diào)整干預策略，以達到最佳干預效果。

研究局限性

• 現(xiàn)有GWAS數(shù)據(jù)庫的分析主要反映歐洲裔人群的遺傳特征，影響研究結(jié)果的普適性，還可能掩蓋由基因多態(tài)性、表觀遺傳修飾與環(huán)境因素交互作用產(chǎn)生的種族特異性代謝調(diào)控模式。

• 研究僅聚焦于四種菌屬的中介效應，未能全面評估腸道微生態(tài)系統(tǒng)的動態(tài)平衡及其代謝組協(xié)同網(wǎng)絡(luò)。

• 研究未能建立精確的劑量反應關(guān)系模型，不同咖啡制備工藝與攝入量對腸道菌群組成及其代謝活性的調(diào)控作用仍需進一步量化。

• 橫斷面研究設(shè)計存在固有的局限性，制約了對微生物群落時序演變及其與宿主代謝相互作用的深入解析。

研究結(jié)論

不加糖的過濾咖啡能顯著促進韋榮氏球菌屬豐度，進而降低糖化血紅蛋白水平。研究為咖啡-腸道菌群-代謝軸研究提供了新見解，并為糖尿病管理提供了實用指導，強調(diào)了咖啡制備方式和飲食習慣在其健康效益中的重要性。

參考文獻：npj Sci Food10, 8 (2026). https://doi.org/10.1038/s41538-025-00655-w