Blood Advances｜曾揚團隊解析谷氨酰胺和花生四烯酸調控人造血干細胞功能

造血干細胞 （ HSC ） 通過 自我更新和多系分化維持機體終生造血。造血干細胞移植已 廣泛應 用于多種血液疾病治療 中。 然而，臨床上高質量 HSC 來源有限，體外擴增過程中常伴隨干性丟失、 譜系 分化偏 向 和長期重建能力下降 。 如何維持或增強體外 培養、擴增的 人 HSC 功能，是血液學 和 再生醫學領域亟待解決的重要問題【1】。近年來研究表明， HSC 功能與其代謝水平息息相關【2】。不同發育階段 HSC 由于 微環境 不同 ，其能量需求、氧化還原狀態和生物 分解 / 合成能力也隨之發生變化【3】。盡 管 近年來多組學技術已極大 推動了 HSC 的 研究，但對于人 不同發育階段 造血干祖細胞 （ HSPC ）的代謝物變化規律，關鍵代謝物 及通路 如何調控 HSPC 功能，仍缺乏系統認識。

近日， 解放軍總醫院第五醫學中心曾揚團隊 與 軍事醫學研究院趙光宇 團隊 合作 在 Blood Advances 發表研究論文 Metabolic profiling and perturbations of human CD34 + hematopoietic stem and progenitors to regulate HSPC function 。 該研究 解析了 人 HSPC 自 胚胎 期 至成體期 發育過程中的代謝動態變化，結合 多組學及 體 內 / 外功能實驗， 著重闡明 了谷氨酰胺（ Gln ）和花生四烯酸（ AA ） 代謝調控 人 HSPC 功能。

研究人員首先 利用從人類 不同 發育階段樣本 中分選獲得 的 HSPC ，通過 非靶向代謝組 學分析其代謝特征。 發現自 胎肝到 臍帶血再到 成人骨髓， HSPC 的 多種 代謝物水平發生 顯著 變化， 且 與脂質代謝、能量供應和氧化還原狀態有關 ， 提示人 HSPC 在發育過程中伴隨 著 代謝重塑 。進一步 發現谷氨酰胺和 花生四烯酸 在 不同發育 階段呈現出豐度的動態變化 ，提示 兩者 可能參與調控不同的 HSPC 功能狀態。為 明 確候選代謝物 在人 HSPC 中 的功能， 團隊結合前期 蛋白質組及 公開 轉錄組 / 脂質組數據，對谷氨酰胺和花生四烯酸相關脂質代謝進行分析 ，發現 谷氨酰胺代謝與氧化還原穩態、生物合成 等 相關，而花生四烯酸及其下游脂質介質則與細胞激活、血小板生成和巨核細胞分化等密切相關。 為了進一步 研究 谷氨酰胺 和花生四烯酸在 HSPC 中的功能 ，研究人員分別采用谷氨酰胺代謝抑制劑 DON 和外源 添加 花生四烯酸處理 HSPC 并且進行 轉錄組 學檢測。與上述分析結果一致， 轉錄組 結果 顯示抑制 谷氨酰胺 代謝后 上調 與造血調控和靜息維持相關的信號；而花生四烯酸處理后，與細胞增殖、巨核細胞分化和血小板生成相關的程序更加活躍。

此外，研究人員發現通過 DON 抑制谷氨酰胺代謝 的體外培養中 ， HSPC 更傾向于保持較 靜息 的狀態，表現為 干祖細胞 比例增加、細胞周期減慢、分裂減少，同時細胞內能量和氧化水平下降 ； 移植 免疫缺陷 小鼠 后 ， DON 處理組呈現 更 高 的長期 多譜系 造血重建 水平 。與此不同， 在 補充 花生四烯酸 后 的 HSPC 體外培養中， 其 擴增能力增強，巨核細胞相關分化明顯增加； 移植免疫缺陷小鼠后 ， 花生四烯酸 預處理也促進了人源巨核細胞重建。

綜上， 該 研究 通過整合代謝組、蛋白質組、 轉錄組 及體內 / 外功能實驗， 系統描繪了人 HSPC 自胚胎期至成體期 發育過程中的代謝動態圖譜， 發現 谷氨酰胺和 花生四烯酸 兩條 代謝調控軸在人 HSPC 中發揮不同 功能。 其中， 抑制谷氨酰胺代謝可促進 HSPC 維持靜息態 ， 并增強 其 體內 長期多譜系 重建 能力 ；而補充 花生四烯酸 則促進 HSPC 增殖激活 、 巨核細胞分化 及重建（圖 1 ） 。該研究加深了對人類造血發育 及功能中 代謝 調控 的認識，也為通過代謝干預調控 HSPC 功能提供了新的實驗依據和潛在策略。

圖 1. 多組學解析 谷氨酰胺和花生四烯酸調控人造血干細胞功能

袁凱、熊明芳和楊 容 為 該論文的 共同第一作者。 該 研究得到解放軍總醫院第五醫學中心血液病醫學部、婦 產 科及感染病醫學部流式平臺的幫助。 該 研究得到了解放軍總醫院第五醫學中心劉兵研究員 和四川大學 / 重慶醫科大學 附一院胡洪波 研究員 的大力支持。

原文鏈接：https://doi.org:10.1182/bloodadvances.2025018876

制版人：十一

參考文獻

1 Copelan, E. A. Hematopoietic stem-cell transplantation.N Engl J Med354 , 1813-1826 (2006). https://doi.org:10.1056/NEJMra052638

2 Suda, T., Takubo, K. & Semenza, G. L. Metabolic regulation of hematopoietic stem cells in the hypoxic niche.Cell Stem Cell9 , 298-310 (2011). https://doi.org:10.1016/j.stem.2011.09.010

3 Xiong, M. et al. Proteomics reveals dynamic metabolic changes in human hematopoietic stem progenitor cells from fetal to adulthood.Stem Cell Res Ther15 , 303 (2024). https://doi.org:10.1186/s13287-024-03930-x

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