上海
門脈高壓是肝硬化患者的致命并發癥，直接決定食管胃靜脈曲張破裂出血、 腹水等失代償 事件的發生。目前臨床常用藥物因療效有限且存在心動過緩、低血壓等副作用，遠未滿足臨床需求。探索門脈高壓病理新機制、開發更安全的藥物，是該領域亟待突破的難題。
近日 ， 海軍軍醫大學第二附屬醫院（上海長征醫院）謝渭芬教授團隊 在Journal of Hepatology在線 發表 題為Rifaximin Ameliorates Cirrhotic Portal Hypertension through Suppression of Microbiome-Derived Deoxycholic Acid的研究 論文， 揭示肝硬化患者和模型動物體內升高的腸道菌群代謝物脫氧膽酸（ DCA ），通過上調腸道 TPH1 依賴性 5-HT 合成，激活門靜脈 HTR1A 及其下游 GIRK3 信號通路，驅動 PVSMC 收縮和門脈壓力升高。同時證實，臨床用于肝性腦病的抗生素利福昔明可通過減少 DCA 緩解模型小鼠門脈高壓， 有望成為臨床治療的候選藥物 。
腸道菌群失調在肝硬化患者中普遍存在，但其如何參與門脈高壓進展尚不清楚。該研究發現，使用廣譜抗生素清除肝硬化小鼠的腸道菌群后，門脈壓力顯著下降，而肝纖維化未獲改善，提示菌群通過肝外機制調控門脈高壓。通過非靶向代謝組學，研究者鑒定出 DCA 在肝硬化小鼠糞便中顯著升高，且與門脈壓力正相關；在 51 例肝硬化患者中，糞便 DCA 水平亦與肝靜脈壓力梯度呈正相關 。 外源性 DCA 可逆轉抗生素的保護效應，確立 DCA 為新的致病代謝物。 進一步研究發現， DCA 特異性上調結腸中色氨酸羥化酶 1 （ TPH1 ）的表達，進而升高 5-HT 水平。通過腸上皮特異性 Tph1 敲除小鼠證實， DCA 通過 TPH1 依賴的 5-HT 合成加劇門脈高壓。 5-HT 通過激活門靜脈平滑肌上的 HTR1A 受體，上調 GIRK3 鉀通道，升高胞內鈣離子濃度，促進 MLC2 磷酸化，最終驅動門靜脈平滑肌收縮。
值得關注的是，廣譜抗生素利福昔明可顯著降低肝硬化小鼠的糞便 DCA 、結腸 TPH1 、血清 5-HT 及門靜脈壓力，且在 Tph1 、 Htr1a 和 Kcnj9 三種條件性敲除小鼠中均無法進一步降壓，證明 其通過 “ DCA – TPH1 – 5-HT – HTR1A-GIRK3 ”信號軸 發揮作用 。回顧性分析 23 例失代償 期肝硬化患者的配對樣本也顯示，利 福昔明顯著 降低糞便 DCA 與血 5-HT 水平，兩者降幅正相關。
該研究系統揭示了腸道菌群代謝物驅動門脈高壓的全新肝外機制，并挖掘了利福昔明“降門脈壓力”的 應用 潛力，目前團隊正積極推進相關臨床研究，有望為門脈高壓治療開辟安全有效的新路徑 。
海軍軍醫大學第二附屬醫院（上海長征醫院）謝渭芬教授、朱昌鵬副教授和王珂琪副研究員為共同通訊作者，博士研究生熊海林、趙琦及劉淑青為共同第一作者。海軍軍醫大學第二附屬醫院（上海長征醫院）為論文的第一及通訊作者單位。
原文鏈接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)00270-9/abstract
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