Adv?Sci?| 楊毅寧與合作團隊揭示驅動主動脈夾層的代謝-免疫新機制

主動脈夾層（ aortic dissection, AD ）是最具破壞性和致死性的心血管急癥之一，其特征為主動脈內膜突發撕裂，血液進入主動脈壁中膜并形成假腔，可迅速引發主動脈瓣反流、器官缺血甚至致命性主動脈破裂。近年來，單細胞 RNA 測序（ single-cell RNA sequencing, scRNA-seq ）和空間 轉錄組 學（ spatial transcriptomics, ST ）技術為解析胸主動脈微環境提供了新的研究手段，但既往研究多受限于單中心、小樣本及細胞覆蓋不足等問題， AD 發生發展的關鍵細胞狀態及分子機制仍缺乏系統性認識。

近日，新疆維吾爾自治區人民醫院楊毅寧團隊聯合深圳華大基因團隊在Advanced Science發表題為Integrated Single-Cell and Spatial Analysis Reveals a Metabolic-Immune Axis Driving Aortic Dissection的研究文章。該研究通過整合大規模臨床樣本、scRNA-seq、ST以及蛋白質組學數據，系統解析了AD發生發展過程中的細胞組成變化、空間微環境重塑及關鍵分子網絡，并揭示了驅動AD進展的代謝-免疫軸機制。

研究團隊整合了本研究新生成的數據以及 5 個已發表的公共數據集，共納入 80 名受試者、 110 份胸主動脈組織樣本，涵蓋健康對照、主動脈瘤（ aortic aneurysm, AA ）及 AD 。經過嚴格的質量控制與批次效應校正后，最終獲得 767,018 個高質量細胞，其中 76.11% 來源于本研究新生成的數據，構建了目前較大規模的人類胸主動脈單細胞參考圖譜。

基于 這一大規模圖譜，研究人員首先鑒定出一種富含彈性蛋白的特定成纖維細胞亞群（ Fibro_C1_FBN1+ ， 高表達 FBN1 、 MFAP5 和 LOX ）。值得注意的是，該亞群的比例隨著年齡的增長而顯著下降，并且在 AD 患者的病變組織中發生了明顯耗竭。這一結果提示，保護性成纖維細胞的丟失可能削弱主動脈壁結構穩定性，從而增加 AD 發生及破裂風險。

在血管平滑肌細胞（ vascular smooth muscle cells, vSMCs ）方面，研究發現 AD 中 vSMCs 發生顯著表型轉換，由維持主動脈收縮和力學穩定的收縮 型狀 態轉向合成 型狀態。進一步分析顯示， AD 中擴增的 SMC_C1_CP+ 亞型（ 高表達 CP 、 VEGFA 和 LOX ）具有明顯的缺氧和糖酵解增強特征， ENO1 是驅動這一代謝重編程和表型轉換的關鍵分子。體外實驗表明，缺氧可誘導 vSMCs 上調 ENO1 ，并促進收縮標志下降以及合成型標志升高； 而敲低 ENO1 可顯著延緩這一表型轉換，提示 ENO1 介 導的糖酵解重編程是 AD 中平滑肌功能失穩的重要機制。

進一步的 跨數據 集薈萃分析與 ST 研究顯示， AD 病變局部免疫微環境發生了顯著重塑。與健康對照相比， AD 組織 中髓系細胞 ，尤其是巨噬細胞顯著富集，而 AA 組織則表現出淋巴細胞比例增加。 ST 結合組織病理學進一步發現， AD 破裂區域的細胞空間組織結構嚴重紊亂，并呈現更高的空間熵，提示病變區域微環境穩定性明顯下降。

值得注意的是，研究進一步揭示了平滑肌細胞與免疫細胞之間的關鍵互作機制。 AD 中代謝重編程后的 vSMCs 高表達 ENO1 ，并進一步促進 MIF 表達； vSMC 來源的 MIF 可作用于巨噬細胞表面的 MIF 受體，限制巨噬細胞遷移并促進其 向促炎 表型極化，從而導致巨噬細胞在病灶區域持續駐留和炎癥放大。與此同時，富集 的促炎巨噬細胞 上調蛋白水解和 纖溶相關 通路，加速細胞外基質（ ex tracellular matrix, ECM ）降解，形成 “ 平滑肌代謝重編程 — 巨噬細胞炎癥激活 —ECM 破壞 ” 的代謝 – 免疫正反饋軸，最終促進主動脈壁結構崩解和 AD 進展。

動物實驗進一步驗證了該機制的功能意義。在 BAPN 聯合 Ang -II 誘導的 AAD 小鼠模型中， 敲低 Eno1 可顯著減輕主動脈擴張和夾層形成，降低平滑肌表型轉換、 Mif 表達及 巨噬細胞促炎極化 ，并改善疾病進展，提示 ENO1 - MIF 軸可能 是 AD 干預的重要潛在靶點。

綜上，該研究構建了目前較大規模、較全面的人類胸主動脈單細胞與空間 轉錄組參考 圖譜，不僅揭示了與年齡及疾病進展相關的保護性成纖維細胞亞群耗竭，還系統闡明了 ENO1 介 導的平滑肌代謝重編程及其通過 MIF 調控巨噬細胞炎癥駐留的代謝 - 免疫軸。這一成果為理解 AD 的細胞生態和分子機制提供了新的框架，也為未來通過靶向代謝或免疫通路治療這一致命血管疾病提供了潛在新方向。

新疆維吾爾自治區人民醫院楊毅寧 院長， 深圳華大 基因 沈娟 博士， 三亞華大生命科學研究院方曉東 研究員， 新疆維吾爾自治區人民醫院彭輝 教授 為本文共同通訊作者。新疆維吾爾自 治區人民醫院 陶靜教授， 深圳華大生命科學研究院 楊煥杰博士， 新疆維吾爾自治區人民醫院永佳 蕙 ， 深圳華大生命科學研究院陳雪婷 博士為文章共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.75509

制版人：十一

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