Adv Sci | 腫瘤浸潤(rùn)樹(shù)突狀細(xì)胞亞群促?gòu)?fù)發(fā)肝癌免疫逃逸新機(jī)制

肝細(xì)胞肝癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌）是全球高發(fā)惡性腫瘤之一，我國(guó)每年新發(fā)肝癌病例約占全球新增病例總數(shù)的 半數(shù)【1】。目前，手術(shù)切除仍是肝癌臨床治療的首選方案，但患者即便接受根治性切除手術(shù)，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)70%，大幅制約臨床治療效果【2】。居高不下的復(fù)發(fā)率不僅加大了肝癌臨床診療難度，也是造成患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的核心關(guān)鍵。現(xiàn)有大量研究證實(shí)，腫瘤微環(huán)境在肝癌發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色，但腫瘤浸潤(rùn)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC） 介 導(dǎo)肝癌復(fù)發(fā)的具體分子機(jī)制尚未闡明，且腫瘤浸潤(rùn)樹(shù)突狀細(xì)胞關(guān)鍵亞群與動(dòng)態(tài)變化的腫瘤微環(huán)境之間復(fù)雜的雙向交互調(diào)控機(jī)制仍有待深入挖掘。因此，系統(tǒng)解析肝癌微環(huán)境中樹(shù)突狀細(xì)胞的異質(zhì)性、關(guān)鍵亞群的功能可塑性及細(xì)胞間動(dòng)態(tài)互作關(guān)系，對(duì)開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)化新型肝癌免疫治療策略具有重要臨床價(jià)值與科研意義。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院孫云帆教 授團(tuán)隊(duì)、郭瑋教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合西南華大生命科學(xué)研究院吳靚教授團(tuán)隊(duì)，在Advanced Science在線發(fā)表題為Tumor-infiltratingmregDCsrestrain anti-tumor immunity in early relapse HCC的原創(chuàng)性研究成果。該研究證實(shí)，復(fù)發(fā)肝癌微環(huán)境中特異性浸潤(rùn)一類兼具成熟遷移特性、高表達(dá)免疫調(diào)節(jié)分子的樹(shù)突狀細(xì)胞亞群（mregDC），且該亞群能夠重塑腫瘤微環(huán)境，介導(dǎo)復(fù)發(fā)肝癌發(fā)生免疫逃逸。

研究人員依托多組學(xué)數(shù)據(jù)分析結(jié)合系統(tǒng)性機(jī)制驗(yàn)證，明確復(fù)發(fā)肝癌內(nèi)浸潤(rùn)的 mregDC 可通過(guò)CCL20-CCR6信號(hào)軸，特異性募集CD161?CD8?T細(xì)胞。既往研究已證實(shí)，該類T細(xì)胞可在復(fù)發(fā)肝癌微環(huán)境中異常富集，是導(dǎo)致T細(xì)胞免疫殺傷功能失活、誘發(fā)肝癌早期復(fù)發(fā)的重要誘因【3】。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)， mregDC 與CD161?CD8?T細(xì)胞可聚集形成具有空間特征的特異性細(xì)胞簇；CD161?CD8?T細(xì)胞能夠大量分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α），通過(guò)TNF-TNFR2通路激活非經(jīng)典 NFκB 信號(hào)通路，誘導(dǎo)成熟 DC 向 mregDC 分化，最終形成持續(xù)維持免疫抑制微環(huán)境的正反饋調(diào)控環(huán)路。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在 mregDC 高浸潤(rùn)肝癌小鼠模型中，TNFR2聯(lián)合PD-L1雙重阻斷方案的抑瘤效果，顯著優(yōu)于PD-L1單藥治療。此外，該研究還證實(shí) mregDC 與具備骨髓來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSC）樣免疫抑制表型的FCN1?單核細(xì)胞亞群存在緊密細(xì)胞互作，從多維度揭示了 mregDC 的免疫抑制調(diào)控機(jī)制。

綜上所述，本研究首次闡明復(fù)發(fā)肝癌中由 mregDC 與CD161?CD8?T細(xì)胞協(xié)同構(gòu)建的免疫抑制調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，證實(shí)TNFR2可作為靶 向髓系細(xì)胞 的肝癌免疫治療潛在靶點(diǎn)，為肝癌復(fù)發(fā)機(jī)制研究、復(fù)發(fā)防控及精準(zhǔn)免疫治療方案研發(fā)提供了全新靶點(diǎn)與科學(xué)思路。

本文共同通訊作者為復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院孫云帆教授、郭瑋教授與西南華大生命科學(xué)研究院吳靚教授，張澤凡博士、丁琳博士、鐘裕博士、馮浩康博士、黃凌龍博士為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.75695

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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