Life Metabolism丨畢俊峰團隊揭示CLPTM1L重塑細胞膜脂筏并促進腫瘤EGFR信號的新機制

細胞膜并非均一的脂質雙分子層，而是由不同脂質和蛋白質形成的功能性動態結構。其中，富含鞘脂、膽固醇和特定蛋白質的有序膜微區通常被稱為脂筏或膜微域，可為受體酪氨酸激酶（RTKs）等信號分子的聚集、組裝和激活提供空間平臺。對腫瘤細胞而言，持續的增殖信號是其核心特征之一；在膠質母細胞瘤（GBM）中，EGFR通路異常激活尤其重要。然而， 腫瘤細胞如何協調膜脂代謝與脂筏相關蛋白成熟，從而建立和維持支持RTK信號的膜結構，目前仍缺乏清晰的機制解釋。

近日，復旦大學代謝與整合生物學研究院畢俊峰團隊在 Life Metabolism 發表題為CLPTM1L Modulates Membrane Lipid Rafts to Promote Tumor EGFR Signaling的研究論文。 該研究鑒定出內質網定位的脂質翻轉酶（ER lipid scramblase）CLPTM1L是細胞膜脂筏形成和EGFR增殖信號的重要調控因子。研究顯示，CLPTM1L可影響細胞脂質穩態、糖鞘脂和GPI錨定蛋白等脂筏組分，并由此維持EGFR在細胞膜脂筏中的定位與信號傳導。這一發現為理解膜脂代謝如何支撐腫瘤細胞EGFR增殖信號提供了新的機制視角，也提示CLPTM1L介導的細胞膜脂筏重塑可能成為腫瘤代謝干預策略的一個潛在切入點。

研究團隊首先系統分析了癌癥樣本中已報道的脂質跨膜轉位相關蛋白的表達水平，包括脂質翻轉酶（scramblases）和轉位酶（ flippases ）。結果顯示，脂質翻轉酶CLPTM1L在多種腫瘤類型中較正常組織呈現顯著高表達。進一步的TCGA數據分析發現，CLPTM1L拷貝數增加或擴增在肺鱗癌、肺腺癌、腺樣囊性癌、食管癌和GBM等癌種中較為常見，并與其mRNA表達升高相關。在GBM中，CLPTM1L相較非腫瘤組織和低級別膠質瘤顯著上調；兩個獨立GBM臨床隊列的生存分析進一步顯示，CLPTM1L高表達與患者較短總生存期相關 。 這些結果提示，CLPTM1L不僅是一個潛在的生物標志物，更可能參與GBM惡性進展中的膜脂與信號調控過程。

為驗證CLPTM1L的功能，研究人員在多種細胞系中進行敲低實驗。結果顯示，敲低CLPTM1L能顯著抑制GBM細胞的活力、增殖及腫瘤球生長，但對非癌細胞的生長影響微弱，提示GBM細胞對其存在特異性依賴。反之，在非癌的視網膜色素上皮細胞（RPE1）中過表達CLPTM1L，可顯著促進細胞增殖，其效應強度與致癌突變體 EGFRvIII 或AKT1-E17K相當。 這些結果支持GBM等高增殖細胞對CLPTM1L具有功能依賴性。

CLPTM1L是一種位于內質網的脂質翻轉酶。為探究其作用機制，研究團隊對敲低CLPTM1L的細胞進行了脂質組學分析。結果發現，細胞整體脂質譜發生顯著改變，特別是脂筏的關鍵成分糖鞘脂Hex3Cer和磷脂酰絲氨酸（PS）含量大幅減少，而其前體Hex1Cer及膽固醇酯則增加。與此一致，CLPTM1L敲低細胞的脂滴數量也顯著增多。這些變化導致細胞膜上脂筏的標志物GM1信號急劇減弱，表明 CLPTM1L通過調節脂質穩態維持脂筏結構，對于脂筏結構的完整性至關重要 。

脂筏不僅由特定脂質組成，也依賴脂筏相關蛋白的成熟和膜定位。脂筏結構的破壞會直接影響定位于其上的功能蛋白。研究進一步發現，CLPTM1L的缺失會阻礙另一類重要的脂筏蛋白GPI錨定蛋白（GPI-APs）的成熟與向細胞膜的運輸，導致其滯留在內質網。更重要的是，GBM的核心驅動蛋白EGFR也依賴于脂筏定位。CLPTM1L敲低后，細胞膜上的EGFR數量顯著減少，錯誤定位的EGFR被轉運至溶酶體降解，從而導致整個EGFR及其下游的mTOR、ERK信號通路被抑制。回補實驗表明，過表達Hex3Cer合成酶A4GALT能部分挽回CLPTM1L缺失導致的EGFR信號減弱和細胞活力下降，這證實了 CLPTM1L是通過調節脂筏成分來影響EGFR功能的。

最后，研究團隊在GBM原位異種移植小鼠模型中驗證了CLPTM1L的體內功能。利用強力霉素誘導的CLPTM1L敲低系統，研究者觀察到CLPTM1L蛋白下降后，顱內腫瘤生長顯著受抑，腫瘤面積明顯減少，腫瘤樣本中 pEGFR 、 pAKT 和pS6等信號強度降低，并且荷瘤小鼠生存期延長。 該結果從體內層面支持CLPTM1L促進GBM腫瘤生長和EGFR相關增殖信號的作用。 需要注意的是，該實驗采用免疫缺陷小鼠的異種移植模型，尚不能回答CLPTM1L在免疫完整腫瘤微環境中的作用。

綜上所述，該研究提出了一條從內質網脂質轉位到細胞膜受體信號的調控軸：CLPTM1L影響細胞脂質穩態和脂筏脂質/蛋白組分，維持EGFR在膜脂筏中的定位和活化，進而促進GBM細胞增殖和腫瘤生長。其意義并不只是發現一個新的腫瘤相關分子，而是進一步說明腫瘤細胞可以通過重塑膜脂筏這一亞細胞結構平臺來支持受體信號傳導。與此同時，CLPTM1L如何直接調控 HexCer 相關糖鞘脂代謝、其在免疫微環境中的作用，以及其成藥性和安全性，仍是后續研究需要解決的問題。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag012

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