Genome Med丨蔣國治/吳岳恒/焦鋒團隊揭示糖尿病心肌病人類心臟組織中脂質代謝、線粒體自噬和細胞外基質重塑的耦合失調

糖尿病是全球性重大公共衛生問題，成人糖尿病患者人數超5.37億。在糖尿病并發癥譜系中，糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy，DbCM）是糖尿病患者發生心衰和死亡的重要原因，其分子機制解析仍面臨重大挑戰。盡管既往組學研究提供了許多有價值的見解，然而不同研究結果間仍存在顯著異質性。鑒于人類心臟組織能夠真實反映器質性病變，系統解析其多維分子特征對于闡明DbCM病理生理機制及識別潛在治療靶點具有重要科研價值，已成為“糖尿病心臟病學”領域亟待突破的前沿科學命題。

近日，中山大學公共衛生學院（深圳）蔣國治團隊聯合廣東省人民醫院吳岳恒團隊及廣州大學焦鋒/庾建設教授團隊在Genome Medicine上發表了題為Multi-omics profiling of the diabetic human heartreveals coupled dysregulation in lipid metabolism, mitophagy, andextracellular matrix remodeling的研究論文。該研究通過對中國人群左心室組織進行多組學整合分析（轉錄組、4D-DIA蛋白組、全譜廣靶代謝組），系統描繪了DbCM的多維分子圖譜，揭示了脂代謝紊亂、線粒體自噬障礙與細胞外基質重塑的耦合失調特征，為闡明DbCM病理生理機制提供了新思路，并指出ACSL1和BNIP3L可能成為治療糖尿病相關心臟功能障礙的潛在靶點。

該研究以11例DbCM患者與經年齡、性別匹配的11例非糖尿病心肌病患者的左心室組織樣本為核心研究對象，同時納入4例健康心臟組織開展多組學分析。研究者進一步聯合中國人群與歐洲人群心力衰竭患者心臟轉錄組數據，分析結果顯示：與健康對照組相比，疾病組中免疫反應和炎癥調節通路整體呈抑制狀態，而糖尿病因素在心肌病的病理生理機制中仍發揮促炎作用。

進一步，研究者結合蛋白組與組織纖維化染色，系統比較分析發現，DbCM患者與非糖尿病心肌病患者纖維化重塑過程均被激活，但DbCM患者的膠原蛋白水平增量低于非糖尿病心肌病患者。DbCM患者細胞外基質-受體相互作用減弱，且與基質修復及順應性相關、具有潛在互作效應的COL5A1、COL5A2和FBN1蛋白水平，在DbCM組中的水平顯著低于非糖尿病心肌病患者。上述結果提示，糖尿病心肌病患者存在心機纖維化激活，但細胞外基質修復能力可能相對受損，從而導致心臟或血管順應性降低。

為闡明DbCM線粒體脂代謝重塑的分子特征，研究者結合蛋白組和代謝組數據進行深入分析。結果顯示，與健康對照組相比，非糖尿病心肌病患者的脂肪酸氧化相對減弱，而DbCM患者的脂肪酸氧化有所增強。相較于非糖尿病心肌病患者，DbCM患者中脂肪酸和酰基肉堿分子水平升高，而甘油三酯分子水平降低。進一步研究發現，DbCM患者中甘油三酯及脂肪酸合酶FASN水平顯著低于非糖尿病心肌病患者，而酰基肉堿及脂肪酸利用關鍵酶ACSL1水平則升高。這表明，糖尿病心臟依賴甘油三酯分解來提供脂肪酸供能，同時因脂肪酸氧化障礙導致脂毒性酰基肉堿積累。此外，研究結果還揭示，DbCM患者線粒體自噬受體蛋白BNIP3L與LC3A/B水平低于非糖尿病心肌病患者，且BNIP3L與酰基肉堿、FASN和ACSL1水平存在顯著關聯。上述結果提示，相較于非糖尿病心肌病患者，DbCM患者可能存在由BNIP3L介導的線粒體自噬不足，而BNIP3L可能通過影響脂肪酸合成和氧化平衡，促進DbCM的發生發展。

基于算法與數據驅動的多組學整合分析進一步支持：脂肪酸代謝過程與肌細胞骨架在DbCM中呈現多層面的系統性紊亂，而免疫調節及細胞外機制重塑與DbCM密切相關。

綜上，本研究通過人類左心室多組學圖譜，揭示了DbCM區別于非糖尿病心肌病的特征：脂肪酸代謝、線粒體自噬與細胞外基質重塑之間的耦聯失調。相較于非糖尿病心肌病患者，DbCM患者的心臟基質修復能力可能相對受損。DbCM心臟依賴甘油三酯分解產生的脂肪酸作為主要能量底物，表現出ACSL1介導的脂肪酸氧化增強但不完全，并伴隨脂毒性中間產物堆積。這一代謝異常與BNIP3L介導的線粒體自噬不足密切相關，為解析DbCM致病機制及識別潛在治療靶點提供了新的重要見解。

該研究由中山大學公共衛生學院（深圳）蔣國治團隊、廣東省人民醫院吳岳恒團隊和廣州大學焦鋒/庾建設教授團隊合作完成。中山大學公共衛生學院（深圳）盧秋含碩士研究生、廣東省人民醫院唐樹林助理研究員為本文共同第一作者，南方醫科大學臨床醫學本科生梁敏彤、陳家琪參與了本研究相關工作。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-026-01668-0

制版人：十一

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