Circulation丨孟丹/John Y-J.?Shyy團(tuán)隊(duì)合作揭示肺動(dòng)脈高壓調(diào)控新機(jī)制：BACH1促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓進(jìn)展

肺動(dòng)脈高壓是一類以肺動(dòng)脈壓力 進(jìn)行性 升高 和 肺血管重構(gòu)為特征的 嚴(yán)重 心肺血管疾病， 起病隱匿但致死性高， 最終可導(dǎo)致右心衰竭，嚴(yán)重威脅患者生命。缺氧是多種肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展的重要誘因之一，但缺氧狀態(tài)下肺血管平滑肌細(xì)胞如何被持續(xù)激活、 進(jìn)而促進(jìn) 血管重構(gòu)，其核心分子機(jī)制仍有待闡明。深入解析缺氧誘導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓進(jìn)展的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的診療靶點(diǎn)、改善患者預(yù)后具有重要意義。

近日 ， 復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孟丹教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合 美國(guó)加州大學(xué)John Y-J.Shyy教授團(tuán)隊(duì) 在Circulation雜志在線發(fā)表題為Hypoxia Upregulation of BACH1 Aggravates Pulmonary Hypertension Through TGFBR2/SMAD Pathways的研究論文 。該研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子BACH1在缺氧條件下表達(dá)顯著上調(diào)，并通過(guò)激活TGFBR2/SMAD信號(hào)通路，促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換及肺血管重構(gòu)，從而加速肺動(dòng)脈高壓疾病的進(jìn)展，提示BACH1是肺動(dòng)脈高壓治療的潛在新靶點(diǎn)。

轉(zhuǎn)錄因子 BACH1 （ BTB and CNC homology 1 ） 參與氧化應(yīng)激、細(xì)胞周期 調(diào)控 、血紅素穩(wěn)態(tài)、腫瘤轉(zhuǎn)移及免疫調(diào)控等多種生物過(guò)程。課題組前期研究已證實(shí)， 血管 內(nèi)皮細(xì)胞 BACH1 缺失 或 BACH1 小分子抑制劑 可促進(jìn)缺血 后 血管新生， 內(nèi)皮 BACH1 缺失 對(duì) 血管 炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化具有保護(hù)作用 （ Circulation Research 2015, 2022 ； Molecular Therapy 2025 ） ； 血管平滑肌細(xì)胞 BACH1 缺失可減少血管損傷后的小鼠新生內(nèi)膜形成 （ Nucleic Acids Res. 2023 ） 。 然而， BACH1 在肺動(dòng)脈高壓尤其是肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的作用及其上游 / 下游調(diào)控機(jī)制尚不清楚。研究團(tuán)隊(duì) 首先 結(jié)合 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病人 （ IPAH ） 樣本 和 肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)， BACH1 在 肺動(dòng)脈高壓 患者 及動(dòng)物的 肺組織中明顯升高，且主要富集于肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中。

研究團(tuán)隊(duì) 對(duì)缺氧條件下 BACH1 表達(dá)上調(diào)的分子機(jī)制進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn) BACH1 是脯氨酸羥化酶 PHD2 的底物，并且與 E3 泛素連接酶 VHL 存在結(jié)合。缺氧條件下， PHD2 介 導(dǎo)的 BACH1 羥基化修飾減少，導(dǎo)致 BACH1 與 VHL 的結(jié)合減弱，從而 抑制泛素 - 蛋白酶 體途徑 對(duì) BACH1 的降解作用，增強(qiáng) BACH1 的蛋白穩(wěn)定性，并最終引起 肺動(dòng)脈平滑肌 細(xì)胞 中 BACH1 蛋白含量增多。以上研究結(jié)果揭示了 BACH1 通過(guò)氧濃度 -PHD2 信號(hào) 軸實(shí)現(xiàn) 蛋白穩(wěn)態(tài)調(diào)控的新機(jī)制。

為明確 BACH 1 的功能，研究人員 發(fā)現(xiàn) Bach1 缺失可顯著減輕 肺動(dòng)脈高壓小鼠的 右心室收縮壓升高、右心室肥厚和肺動(dòng)脈重構(gòu)，改善肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)， 以及減輕缺氧刺激造成的肺血管損傷。這些結(jié)果 提示 BACH1 在 肺動(dòng)脈高壓 發(fā)生發(fā)展中具有促進(jìn)作用。 小鼠肺組織 單核 RNA 測(cè)序分析進(jìn)一步顯示， 平滑肌特異性 Bach1 敲除后，平滑肌細(xì)胞中 SMAD3 轉(zhuǎn)錄因子活性 明顯減弱， SMAD3 是 TGF- β 通路 的經(jīng)典下游轉(zhuǎn)錄因子 。機(jī)制研究顯示， BACH1 可直接結(jié)合 TGF- β 受體 TGFBR2 啟動(dòng)子區(qū)域并促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄激活，從而上調(diào) TGFBR2 表達(dá)并增強(qiáng)下游 SMAD 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 及細(xì)胞外基質(zhì)基因的表達(dá) 。 動(dòng)物體內(nèi)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)， TGFBR2 抑制劑處理可以緩解血管平滑肌 Bach1 基因過(guò)表達(dá)對(duì)小鼠肺動(dòng)脈高壓表型的促進(jìn)作用。

綜上，該研究系統(tǒng)闡明了“缺氧 -BACH1-TGFBR2/SMAD ”信號(hào)軸在肺動(dòng)脈高壓中的關(guān)鍵作用，揭示了 BACH1 作為缺氧應(yīng)答轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活 TGFBR2 / SMAD 信號(hào)，促進(jìn) 肺動(dòng)脈高壓 疾病的 進(jìn)展。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也為開(kāi)發(fā)針對(duì) BACH1 的新型治療策略提供了潛在靶點(diǎn)。

圖 ： 缺氧條件下 BACH1 表達(dá)上調(diào)并通過(guò)激活 TGFBR2/SMAD 通路加重肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制模式圖

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孟丹教授、 王新紅副教授 ， 美國(guó)加州大學(xué) 圣地亞哥分校 John Y-J. Shyy 教授 為論文的共同通訊作者，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生 侯燕楠 、 李沁函、 美國(guó)加州大學(xué) 圣地亞哥分校 魏同佑 （ Wade ）研究員 、 復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生 林瀟可及 郭階雨博士后為論文的共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)為第一作者單位。該 研究還得 到 了 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院袁平 教授 、揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院沈慧 主任醫(yī)師 、 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 徐晨 副 主任醫(yī)師 和 吳劍 副 研究員 以及 奧地利格拉茨醫(yī)科大學(xué) Elena Osto 教授的大力支持。

原文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.073606

制版人：十一

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