上海
近日，重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院乳腺甲狀腺外科、分子腫瘤及表觀遺傳學重慶市重點實驗室李洪忠研究員、任國勝教授團隊聯(lián)合哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院劉通教授團隊在Nature Communications發(fā)表了題為“Macrophage ALDH2 drives immunotherapy resistance by silencing CXCL9 through metabolic-epigenetic crosstalk”的研究論文。該研究聚焦免疫檢查點阻斷治療（ICB）耐藥中的腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）代謝重編程問題，發(fā)現(xiàn)乙醛脫氫酶ALDH2在免疫治療無應答腫瘤的TAM中顯著富集，并通過表觀沉默關(guān)鍵T細胞趨化因子CXCL9，限制CD8+ T細胞浸潤和殺傷功能，從而驅(qū)動腫瘤免疫逃逸與免疫治療耐藥。
ICB已顯著改變多種惡性腫瘤的治療格局，但多數(shù)患者仍存在原發(fā)或獲得性耐藥。TAM作為腫瘤微環(huán)境中最重要的免疫調(diào)控細胞之一，可通過免疫抑制性極化、T細胞排斥和趨化因子失衡等方式導致治療失敗，但機制尚未明了。為解析TAM介導ICB耐藥的關(guān)鍵代謝基礎，研究團隊首先對接受抗PD-1治療的三陰性乳腺癌患者治療前腫瘤樣本進行單細胞RNA測序，并結(jié)合黑色素瘤及TNBC公共免疫治療隊列進行驗證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫治療無應答患者腫瘤中單核/巨噬細胞顯著富集，其中ALDH2+ TAM亞群在無應答腫瘤中明顯升高；高ALDH2+ TAM浸潤與較差治療反應和不良生存結(jié)局相關(guān)。
隨后，研究團隊通過多平臺驗證證實，ALDH2主要富集于TAM，而非腫瘤細胞或其他免疫細胞。進一步利用全身性Aldh2敲除、髓系特異性Aldh2敲除以及骨髓來源巨噬細胞回輸實驗，研究發(fā)現(xiàn)Aldh2缺失可促使TAM由促腫瘤表型轉(zhuǎn)向免疫刺激性表型，提高MHCII/CD206比例，增強CD8+ T細胞浸潤及IFN-γ、TNF-α等效應分子表達，并顯著抑制EO771乳腺癌、MC38結(jié)直腸癌和B16-F10黑色素瘤等多種小鼠腫瘤模型的生長。CD8+ T細胞清除實驗進一步證明，Aldh2缺失所產(chǎn)生的抗腫瘤效應依賴CD8+ T細胞介導的免疫殺傷。
機制上，研究團隊通過TAM轉(zhuǎn)錄組測序、單細胞通訊分析、ATAC-seq和ChIP實驗發(fā)現(xiàn)，Aldh2缺失導致TAM內(nèi)活性醛類（特別是4-羥基壬烯醛，4-HNE）蓄積，后者激活PI3K-AKT信號軸。該通路通過磷酸化抑制EZH2甲基轉(zhuǎn)移酶活性，進而削弱H3K27me3介導的表觀遺傳阻遏作用。TAMs中CXCL9基因隨之發(fā)生的轉(zhuǎn)錄解除抑制，促進了持續(xù)的CD8+ T細胞浸潤并增強了其細胞毒效應功能。
更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)臨床已批準藥物雙硫侖（disulfiram, DSF）可通過抑制巨噬細胞ALDH2，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，并增強免疫檢查點阻斷治療效果。該研究不僅闡明了TAM介導免疫治療耐藥的新機制，也為靶向巨噬細胞代謝重編程聯(lián)合免疫治療提供了新的轉(zhuǎn)化思路。
該研究的通訊作者為重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院李洪忠研究員、任國勝教授與哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院劉通教授，共同第一作者為重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院房慧穎、重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院孫嘉政、重慶市婦幼保健院肖茜、哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院任和。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73234-6
制版人：十一
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