《Chinese Medicine》重磅：黑龍江中醫(yī)藥大學揭示當歸補血湯通過修復造血譜系和重塑免疫微環(huán)境改善苯誘導的血虛綜合征

【寫在前面】：本期推薦的是由黑龍江中醫(yī)藥大學合作近期發(fā)表于Chinese Medicine(IF5.7）的一篇文章，揭示當歸補血湯通過恢復造血譜系和重塑免疫微環(huán)境改善苯所致血虛綜合征。

【期刊簡介】

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【題目及作者信息】

背景：血虛綜合征（BDS）是一種以造血功能障礙和免疫失調為特征的系統(tǒng)性疾病。鑒于當前療法存在療效單一和不良反應等局限性，亟需具有系統(tǒng)性調節(jié)作用的多靶點治療藥物。本研究通過慢性苯吸入建立BDS小鼠模型，采用整合轉錄組學和蛋白質組學方法，系統(tǒng)研究了當歸補血湯（DBD）的治療機制。

結果：DBD不僅顯著恢復了模型小鼠的體重、胸腺和脾臟指數(shù)及骨髓微結構，還改善了外周血參數(shù)，如紅細胞計數(shù)和平均紅細胞體積。此外，DBD協(xié)同調節(jié)了血清造血因子和炎癥細胞因子水平。機制上，DBD通過雙重途徑發(fā)揮治療作用：一方面，通過上調轉鐵蛋白受體（TFRC）支持鐵依賴性紅細胞生成，調節(jié)KITLG/FLT3LG維持干細胞池穩(wěn)定性，并重編程整合素表達（如上調ITGA4、下調ITGA1）以促進干細胞歸巢和抑制纖維化，從而促進造血修復；另一方面，通過增強MHC II類抗原呈遞（如H2-Aa、H2-Ab1、H2-DMb1、H2-Eb1）和免疫細胞活化（如CD22、CD37、CD20、CD8a）重塑免疫微環(huán)境，從而重建免疫穩(wěn)態(tài)。

結論：本研究為DBD的多靶點和整體調節(jié)特性提供了系統(tǒng)的分子基礎，支持其臨床應用，并為BDS相關疾病提供了潛在的治療靶點。

【前言】

血虛綜合征（BDS）是中醫(yī)學中的一種基本證候，其特征包括面色蒼白、頭暈、心悸、視物模糊和月經(jīng)不調等癥狀，主要歸因于血液生成不足或慢性失血。在現(xiàn)代醫(yī)學背景下，BDS的病理生理表現(xiàn)通常與造血紊亂和免疫失衡相一致，多見于缺鐵性貧血、再生障礙性貧血、化療或苯暴露后的骨髓抑制以及慢性炎性疾病等疾病。核心病理生理機制涉及造血功能減退、細胞因子信號異常和氧化應激，導致組織缺氧和多器官功能障礙。盡管傳統(tǒng)的治療方法如鐵劑或重組人促紅細胞生成素（rhEPO）可用，但仍存在局限性。雄激素衍生物如司坦唑醇可引起肝毒性和男性化；此外，rhEPO增加血栓風險和促進腫瘤血管生成，免疫抑制劑可導致骨質疏松和代謝紊亂。這些缺點凸顯了對更安全替代品的需求。中藥因其多組分、多靶點、協(xié)同治療效應和低毒性，在治療BDS方面具有巨大潛力，這激發(fā)了人們對中藥治療BDS的興趣。

當歸補血湯（DBD）是治療BDS的常用中藥復方。它最早記載于金元時期李東垣的《內外傷辨惑論》（1247年）。由黃芪和當歸按藥材重量比5:1組成（《中國藥典》2025年版）。DBD對BDS具有顯著的臨床療效。其主要生物活性成分包括毛蕊異黃酮、芒柄花素、黃芪甲苷IV、黃芪多糖、阿魏酸、藁本內酯和當歸多糖。臨床應用已證實DBD在治療BDS方面具有多效應和系統(tǒng)性調節(jié)的優(yōu)勢。然而，DBD的療效尚未得到系統(tǒng)評價，且對其療效的分子機制缺乏系統(tǒng)解讀。特別是，缺乏對DBD靶點識別和調控靶點介導的“補血-免疫”協(xié)同效應的現(xiàn)代生物學解釋，導致DBD的臨床應用僅限于醫(yī)師的經(jīng)驗使用。這不僅阻礙了療效評價標準的客觀建立，也阻礙了DBD在現(xiàn)代醫(yī)療體系中的精準使用和推廣。這些問題亟待DBD研究解決。

蛋白質組學分析可以監(jiān)測和響應生物體在特定狀態(tài)下表達的所有蛋白質的實際狀態(tài)和功能活性，反映真實的生理功能、代謝途徑、信號轉導狀態(tài)以及對環(huán)境刺激或疾病的響應。轉錄組學涉及監(jiān)測基因的轉錄活性，確定其相對表達水平，并通過分析特定細胞或組織在特定時間點表達的總RNA揭示基因調控的動態(tài)變化和潛在的生物學狀態(tài)。蛋白質組學和轉錄組學相互補充和驗證，允許在不同層次上全面深入地分析生物過程，使其成為研究藥物誘導生物體功能恢復機制的有力工具。

在本研究中，通過慢性苯吸入建立BDS小鼠模型，以重現(xiàn)臨床BDS中觀察到的進行性造血和免疫功能障礙。基于外周血參數(shù)、胸腺和脾臟的組織病理學變化、骨髓微結構以及體內造血和炎癥因子水平，系統(tǒng)評價了DBD的治療效果。進一步采用整合蛋白質組學和轉錄組學分析來鑒定DBD調控的靶點和途徑，以及相關生物學功能的恢復。結果表明，DBD顯著改善了BDS小鼠的造血和免疫功能，有效逆轉了外周血和骨髓微環(huán)境的異常，并調節(jié)了關鍵的造血和炎癥因子。機制上，DBD通過造血譜系修復和免疫微環(huán)境重塑的協(xié)同作用發(fā)揮系統(tǒng)性治療效益。這些發(fā)現(xiàn)為DBD的臨床應用提供了系統(tǒng)的分子基礎，并為BDS相關疾病的靶向治療策略提供了新見解。

【結果部分

1.DBD顯著改善BDS小鼠的造血功能障礙并恢復外周血穩(wěn)態(tài)。

2.DBD促進造血和免疫器官的系統(tǒng)性恢復。

3.蛋白質組學分析揭示DBD介導的BDS小鼠造血譜系恢復和抗原呈遞增強。

4.轉錄組學分析驗證雙重機制：DBD通過TFRC/KITLG/FLT3LG/LGTA1和MHC II類基因簇恢復造血穩(wěn)態(tài)并重塑免疫應答。

【結論與討論】

本研究表明，DBD對苯誘導的BDS具有顯著的治療效果。它能有效恢復造血功能，使外周血參數(shù)正常化，修復胸腺、脾臟和骨髓的病理損傷，并減輕炎癥反應。機制上，多組學數(shù)據(jù)提示DBD可能通過造血譜系修復和免疫微環(huán)境重塑的協(xié)同機制發(fā)揮作用。具體而言，DBD通過上調TFRC促進鐵依賴性紅細胞生成，下調KITLG和FLT3LG以協(xié)調干細胞池保護和確保可持續(xù)造血，并調節(jié)ITGA4(↑)/ITGA1(↓)以增加干細胞歸巢、抑制纖維化和保護生理性造血微環(huán)境。此外，DBD似乎能增強MHC II類抗原呈遞和免疫細胞活化，從而促進免疫穩(wěn)態(tài)并調節(jié)BDS中的代償性應激反應。這些發(fā)現(xiàn)不僅在分子水平上支持了這一經(jīng)典方劑的補血功能，而且說明了其在對抗苯誘導的造血衰竭方面的整體調節(jié)能力。所鑒定的靶點和通路為DBD的臨床應用提供了機制基礎，并為BDS及相關造血免疫疾病建立了一個可轉化的治療范式。

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