中藥單體10分: 廣藿香醇通過靶向GNAI1解離GNAI1/ARRB1復合物觸發(fā)非小細胞肺癌細胞自噬細胞死亡

【寫在前面】：本期推薦的是由上海市寶山區(qū)吳淞中心醫(yī)院（復旦大學中山醫(yī)院吳淞分院）、南方醫(yī)科大學廣東省肺癌研究所-廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學科學院）、上海中醫(yī)藥大學曙光醫(yī)院腫瘤內(nèi)科癌癥綜合醫(yī)學研究所、成都中醫(yī)藥大學、南京中醫(yī)藥大學附屬蘇州中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科等研究團隊合作近期發(fā)表于International Journal of Biological Sciences(IF10.0）的一篇文章，揭示廣藿香醇通過靶向GNAI1解離GNAI1/ARRB1復合物觸發(fā)非小細胞肺癌細胞自噬細胞死亡。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Patchouli alcohol triggers autophagic cell death in non-small cell lung cancer cells through targeting GNAI1 to dissociate the GNAI1/ARRB1 complex

作為全球癌癥相關(guān)死亡率的主要原因，肺癌在非小細胞肺癌（NSCLC）亞型中預后特別差，這些亞型占病例的85%，并且經(jīng)常被診斷為晚期。通過綜合藥理學方法，本研究闡明了低毒倍半萜醇廣藿香醇（PA）抗NSCLC的新機制。我們證實，與常規(guī)化療藥物相比，PA在NSCLC模型（體外/體內(nèi)）中誘導了自噬性細胞死亡，并產(chǎn)生了優(yōu)異的生物安全性。結(jié)合DARTS、分子對接和CETSA，我們隨后確定GNAI1為PA的直接分子靶點。ARRB1進一步被表征為介導PA/GNAI1觸發(fā)的自噬細胞死亡的重要銜接物。具體而言，PA特異性地破壞了GNAI1-ARRB1相互作用，抑制了下游促生存途徑（ERK/JAK2-STAT3/mTOR），最終導致NSCLC細胞的自噬性細胞死亡?？傊?，這項工作提供了第一個證據(jù)，表明PA通過靶向GNAI1/ARRB1軸發(fā)揮抗NSCLC作用，為晚期NSCLC提供了一種有前景的治療策略。

圖文摘要

【前言】

作為一種天然倍半萜醇，廣藿香醇（PA）在治療炎癥性腸病、腹瀉型腸易激綜合征和阿爾茨海默病方面具有治療潛力。然而，其抗腫瘤機制尚不完全清楚。我們的初步研究表明，PA劑量依賴性地抑制多種癌癥細胞系的增殖，在NSCLC中具有顯著作用，盡管其潛在機制尚不清楚。

自噬是一種進化上保守的細胞自我消化機制，在真核系統(tǒng)中普遍存在。這一過程始于形成隔離細胞質(zhì)成分的雙層膜自噬體，隨后與溶酶體融合形成自溶體，最終導致貨物降解和成分回收。作為自噬的關(guān)鍵標志物，Beclin-1控制自噬體的啟動和組裝，而微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC3）介導自噬體膜的伸長，p62促進選擇性自噬物質(zhì)的降解[16]。在腫瘤學背景下，自噬具有雙重功能：它通過在壓力下提供能量和營養(yǎng)來維持腫瘤生長，但矛盾的是，它通過清除受損的細胞器和致癌聚集體來抑制惡性腫瘤。藥理學誘導的過度自噬超越了穩(wěn)態(tài)循環(huán)，引發(fā)程序性自噬細胞死亡（ACD），其特征是無限制的自噬通量。這種ACD模式通常與細胞凋亡同時發(fā)生，代表了一種有效的腫瘤抑制途徑，其中自噬從“細胞清潔劑”轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤消除機制，為腫瘤學提供了新的治療靶點。GNAI1（Gαi）是G蛋白家族的成員，是一種信號轉(zhuǎn)導器，將激活的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的信息傳遞給細胞內(nèi)效應器。該過程調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)細胞死亡和分化的信號級聯(lián)。此外，GNAI1與其他信號分子相互作用，包括參與受體脫敏和內(nèi)化的ARRB1（β-arrestin1）。這些相互作用進一步影響了多種信號通路，強調(diào)了GNAI1在維持細胞對外部刺激的反應性方面的關(guān)鍵作用。此外，這些發(fā)現(xiàn)為癌癥治療的潛在新治療策略提供了有價值的見解。

因此，基于PA對NSCLC細胞的既定生長抑制作用，本研究旨在通過自噬細胞死亡的視角來破譯其當代藥理學機制。具體來說，我們將確定分子靶點? 介導自噬細胞死亡途徑的PA，描繪了關(guān)鍵的信號軸? 協(xié)調(diào)自噬執(zhí)行，建立翻譯基礎? 用于未來基于PA的療法的臨床部署。

【結(jié)果部分】

1.PA誘導NSCLC細胞自噬性死亡。

2.PA通過誘導自噬性細胞死亡來抑制 NSCLC 腫瘤生長。

3.PA靶向GNAI1以誘導 NSCLC 細胞發(fā)生自噬性死亡。

4.PA通過解離GNAI1/ARRB1復合物誘導 NSCLC 發(fā)生自噬性細胞死亡。

5.ERK和mTOR信號通路是通過靶向GNAI1/ARRB1介導PA誘導的自噬性細胞死亡的主要下游效應因子。

6.GNAI1是PA介導抑制 NSCLC 異種移植瘤生長所必需的因子。

7.PA通過靶向GNAI1介導GNAI1/ARRB1復合物解離，從而在 NSCLC 細胞中誘導自噬性細胞死亡。

【結(jié)論與討論】

總之，我們發(fā)現(xiàn)PA靶向GNAI1以解離GNAI1/ARRB1復合物，抑制下游ERK、JAK2/STAT3和mTOR通路的激活，并誘導NSCLC中的自噬細胞死亡。這一機制為基于自噬調(diào)節(jié)的非小細胞肺癌提供了新的治療方法（圖7）。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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