Nature：上海科技大學倉勇團隊開發新型分子膠降解劑，突破不可成藥難題，治療結直腸癌

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

BRAF 功能獲得性突變（尤其是 BRAFV600E），在所有結直腸癌（CRC）患者中約占10%，這類患者的預后較差且治療手段有限。由于 BRAF 二聚化導致 MAPK 通路重新激活，因此，BRAF 抑制劑（例如恩考芬尼）療效不佳。盡管 FDA 已批準 BRAF 抑制劑聯合抗 EGFR 單抗治療 BRAF 突變的結直腸癌，但其生存獲益較短，且常出現治療耐藥和復發。

2026 年 6 月 10 日，上海科技大學/達歌生物倉勇教授，達歌生物粟鶴秀、竇好作為共同通訊作者（上海科技大學逯小翠、王秀云、王旭升及達歌生物楊正作為共同第一作者），在Nature期刊發表了題為：Molecular glue degraders of HuR suppress BRAF-mutant colorectal cancer 的研究論文。

該研究首次報道了靶向降解HuR的新型分子膠降解劑，突破了 HuR “不可成藥”瓶頸，發現了 BRAF 突變可作為 HuR 分子膠降解劑治療腫瘤的生物標志物，闡明了 HuR 直接調控癌基因 BRAF 的分子機制，為復發難治型BRAF 突變結直腸癌開辟了全新的精準治療策略。

攜帶 BRAF 突變的結直腸癌（約占結直腸癌病例的 10%）是侵襲性最強、治療難度最大的結直腸癌亞型之一，目前治療下的中位生存期不足 12 個月。與 BRAF 突變黑色素瘤不同，后者使用 BRAF 抑制劑（例如維莫非尼和恩考芬尼）可獲得顯著療效，而 BRAF 突變的結直腸癌則因 EGFR 依賴性的 MAPK 通路反饋再激活，而表現出內在耐藥性。

美國 FDA 批準的 BRAF 抑制劑（BRAFi）恩考芬尼聯合抗 EGFR 抗體西妥昔單抗的治療方案，可將 BRAF 突變的結直腸癌的治療應答率從單獨使用 BRAFi 時的 5% 提高至 20%-26%，但大多數患者仍無法獲益，且響應者通常在 4-6 個月內復發。因此，約 80% 的 BRAF 突變結直腸癌患者缺乏持久有效的治療選擇，迫切需要開發能夠克服耐藥的新療法，或靶向 BRAF 及其關鍵共因子的替代靶向策略。

人類 RNA 結合蛋白HuR在調控 mRNA 穩定性和翻譯控制方面發揮關鍵作用，是多種生理和病理條件下特定 RNA 的重要轉錄后調控因子，尤其在癌癥進展中具有重要作用。HuR 在癌細胞胞質中常出現過表達和/或異常富集，其異常表達與多種惡性腫瘤（包括結直腸癌）的高腫瘤分級和不良預后密切相關。HuR 可增強促進癌癥進展的蛋白質表達，尤其是在致癌突變、化療或靶向治療等應激刺激下。通過其多效性作用，HuR 促進腫瘤生長、侵襲、血管生成以及對治療藥物的耐藥性，使其成為癌癥治療的重要靶點。

然而，靶向抑制 HuR 功能的小分子藥物和 siRNA，或由于效果不足或由于難以有效遞送至腫瘤部位，這些候選藥物均尚未進入臨床開發階段。

分子膠降解劑（Molecular Glue Degrader，MGD）作為一類新興的靶向蛋白降解技術，介導 E3-泛素連接酶與靶蛋白相互作用，誘導靶蛋白經泛素-蛋白酶體途徑降解，包括靶向降解那些被認為是“不可成藥”（Undruggable）的蛋白，近年來已成為抗腫瘤新藥研發的極具前景的新策略，

在這項最新研究中，研究團隊通過理性化學庫設計結合平行蛋白質組學篩選，鑒定出了一種可靶向降解 HuR 的分子膠降解劑——dHuR。HuR是一種RNA結合蛋白，驅動腫瘤生長、侵襲及治療耐藥。冷凍電鏡結構解析顯示，dHuR 與 CRBN 泛素連接酶結合，形成獨特的苯并呋喃連接復合表面，通過識別 HuR 的 β-hairpin G-loop degron，將其招募為新底物。dHuR 通過誘導 BRAF 第 18 個外顯子跳躍，有效抑制 BRAF 表達，并顯著抑制包括對 BRAF 抑制劑產生耐藥性的 BRAF 突變結直腸癌。

dHuR 誘導泛素連接酶 CRBN 招募并降解 HuR，調控 BRAF pre-RNA 剪接

dHuR 通過介導 BRAF 第 18 號外顯子跳躍，與 BRAFi、EGFRi 或 MEKi 協同作用的機制

最后，研究團隊進行了激酶組文庫的 CRISPR 篩選，發現抑制 EGFR 或 MEK 可增強 dHuR 的細胞毒性，從而確立了一種用于治療復發難治性 BRAF 突變結直腸癌的聯合治療策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10613-5