銅死亡再登Cell：甘波誼/雷光團隊揭示銅死亡克服癌癥免疫治療耐藥的新機制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

銅死亡（Cuprotosis）是一種新發現的銅依賴的受控細胞死亡形式，其過程依賴于FDX1介導的蛋白質硫鋅酰化（Lipoylation）修飾。自 2022 年被發現以來，銅死亡在癌癥研究中引起了廣泛關注。盡管已有研究探索了銅死亡在癌癥免疫治療中的應用，但銅死亡在塑造抗腫瘤免疫和重塑腫瘤微環境（TME）中的作用，在很大程度上仍未被探究。

2026 年 6 月 18 日，德克薩斯大學 MD 安德森癌癥中心甘波誼教授、雷光博士等，在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Cuproptosis-immunity crosstalk informs strategy to overcome immunotherapy resistance 的研究論文【1】。

該研究揭示了一個連接銅死亡-抗腫瘤免疫的交互回路——CD8? T 細胞來源的干擾素-γ（IFN-γ）增強腫瘤細胞對銅死亡的敏感性，而銅死亡的腫瘤細胞釋放損傷相關分子模式（DAMP），發過來增強抗腫瘤免疫反應。將銅死亡誘導劑與 PD-L1 阻斷聯合作用，可增強對腫瘤細胞的殺傷并克服免疫治療耐藥性。

眾所周知，多細胞生物在發育過程中，存在著多種預定的、受到精確控制的細胞程序性死亡，例如細胞凋亡（Apoptosis）、程序性壞死（Necroptosis）、細胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。

2022 年，哈佛-MIT博德研究所Todd Golub 教授團隊在Science 期刊發表論文【2】，首次揭示了一種銅依賴的受控細胞死亡方式，并將其命名為——銅死亡（Cuprotosis）。這種銅依賴的受控細胞死亡形式，通過使用銅離子載體將銅離子引入細胞而觸發。與其他受控細胞死亡形式不同，銅死亡的機制主要涉及蛋白質硫鋅酰化（Lipoylation）——這是一種罕見的蛋白質翻譯后修飾，發生在特定的線粒體代謝酶（例如 DLAT）上，并由線粒體酶（例如FDX1）介導。銅離子載體導致的細胞內銅過量，使得一價銅（Cu?）與硫鋅酰化修飾的線粒體蛋白結合，促進其寡聚化并消耗鐵硫簇蛋白，從而導致蛋白質毒性應激，最終誘發細胞的銅死亡。

已知抗腫瘤免疫能夠調控癌細胞的多種代謝過程，并常促進代謝性細胞死亡；例如，抗腫瘤免疫的關鍵參與者 CD8+ T 細胞會分泌干擾素-γ（IFN-γ）等細胞因子，這些細胞因子影響腫瘤細胞代謝并促進包括鐵死亡在內的腫瘤細胞死亡。

然而，銅死亡這種獨特的代謝性細胞死亡形式，在免疫調控的細胞死亡中是否發揮作用，目前仍基本未知。理解這一相互作用有助于闡明 CD8+ T 細胞介導的抗腫瘤免疫機制，并有助于制定克服免疫檢查點阻斷（ICB）耐藥性的策略。

在這項最新研究中，研究團隊發現，CD8+ T 細胞介導的抗腫瘤免疫可增強腫瘤細胞對銅死亡的敏感性，從而使銅死亡誘導劑在免疫功能正常宿主中比在免疫缺陷宿主中產生更強的抑瘤效果。

從機制上來說，銅死亡的腫瘤細胞作為一種免疫原性細胞死亡形式，會釋放損傷相關分子模式（DAMP），激活樹突狀細胞（DC）并增強抗腫瘤免疫反應。反過來，CD8+ T 細胞來源的干擾素 IFN-γ 通過激活 STAT1-IRF1 信號軸，增強腫瘤細胞中FDX1的轉錄，從而提高腫瘤細胞對銅死亡的敏感性。

因此，將銅死亡誘導劑與抗 PD-L1 療法聯合使用，可增強腫瘤細胞的銅死亡，并在多種臨床前模型中顯示出克服 PD-L1 治療耐藥性的效果。

總的來說，該研究揭示了抗腫瘤免疫與銅死亡之間此前未被認識的關聯，并提出了一種通過靶向銅死亡這一獨特細胞死亡通路來克服腫瘤免疫治療耐藥性的潛在策略。

該研究的核心發現：

• 銅死亡作為一種免疫原性細胞死亡，可激活樹突狀細胞并交叉呈遞 T 細胞；

• CD8+ T 細胞來源的 IFN-γ 驅動 FDX1 轉錄以促進腫瘤細胞銅死亡；

• 抗 PD-L1 可增強腫瘤細胞銅死亡，并與銅死亡誘導劑產生協同作用；

• 誘導銅死亡可緩解對 PD-L1 阻斷的固有或獲得性耐藥。

值得一提的是，這是銅死亡研究再次登上Cell期刊。

2025 年 11 月，墨爾本大學的研究人員在Cell期刊發表了題為：Inhibition of heme biosynthesis triggers cuproptosis in acute myeloid leukemia 的研究論文【3】，這是銅死亡研究首次登上Cell期刊。

該研究發現，血紅素生物合成能力的抑制，會誘發急性髓系白血病（AML）的細胞中的銅積累，并激活銅死亡。該研究進一步證實了銅死亡是一種真正的細胞死亡途徑，確定了血紅素生物合成酶（HBE）是急性髓系白血病（AML）中很有前景的藥物靶點，抑制 HBE 可通過激活銅死亡來殺傷白血病細胞。這一發現為 AML 的代謝靶向治療提供了新方向。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00636-7

2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529

3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01233-4