Advanced Science | 傳統(tǒng)中藥藏玄機(jī): 香連丸雙重發(fā)力：護(hù)腸又增強(qiáng)化療效果！

【寫在前面】：本期推薦的是由上海中醫(yī)藥大學(xué)等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Advanced Science(IF14.1）的一篇文章，揭示表達(dá)β- 葡萄糖醛酸酶（GUS）的羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）會(huì)通過(guò)消耗腸道再生上皮干 / 祖細(xì)胞庫(kù)加劇伊立替康（CPT11）誘導(dǎo)的腸毒性，而中藥香連丸（XLP）可通過(guò)抑制羅伊氏乳桿菌增殖及其 GUS 活性、減少腸道內(nèi)毒性代謝物 SN38 積累，保護(hù)腸道上皮和干細(xì)胞功能，同時(shí)與伊立替康產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，為緩解化療相關(guān)腸道毒性提供了靶向腸道菌群的新策略。

【期刊簡(jiǎn)介】

【題目及作者信息】

β-Glucuronidase-Expressing Lactobacillus reuteri Triggers Irinotecan Enterotoxicity Through Depleting the Regenerative Epithelial Stem/Progenitor Pool

背景

伊立替康（CPT11）誘導(dǎo)的腹瀉影響 80%–90% 的癌癥患者，其原因是 β- 葡萄糖醛酸酶（GUS）會(huì)將 7 - 乙基 - 10 - 羥基喜樹堿葡萄糖醛酸苷（SN38G）轉(zhuǎn)化為 7 - 乙基 - 10 - 羥基喜樹堿（SN38）。目前尚不清楚 SN38 是否會(huì)影響腸道菌群與黏膜干細(xì)胞微環(huán)境之間的穩(wěn)態(tài)。

目的

本研究旨在探究 CPT11 化療引發(fā)腸道黏膜炎時(shí)，腸道菌群與腸道干細(xì)胞（ISCs）之間的相互作用。

方法

通過(guò)對(duì) CPT11 處理的小鼠進(jìn)行觀察，分析其腸道相關(guān)病理變化；采用止瀉藥香連丸（Xianglian pill）進(jìn)行干預(yù)治療；對(duì)臨床患者和黏膜炎模型小鼠進(jìn)行微生物組圖譜分析；利用偏最小二乘路徑模型（PLS-PM）構(gòu)建關(guān)聯(lián)分析；通過(guò) 3D 腸道類器官模型驗(yàn)證關(guān)鍵細(xì)菌的作用；開展羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）定植及清除實(shí)驗(yàn)。

結(jié)果

表達(dá) β- 葡萄糖醛酸酶（GUS）的羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）會(huì)加劇伊立替康（CPT11）誘導(dǎo)的腸毒性，而中藥香連丸（XLP）可通過(guò)抑制該菌增殖及其 GUS 活性、減少腸道毒性代謝物 SN38 積累，保護(hù)腸道上皮和干細(xì)胞功能，同時(shí)與 CPT11 產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。

結(jié)論

選擇性靶向 GUS 表達(dá)菌（尤其是羅伊氏乳桿菌），保護(hù)再生性上皮干 / 祖細(xì)胞庫(kù)，可能是緩解 CPT11 誘導(dǎo)腸毒性的有效策略。

【前言】

該研究聚焦伊立替康（CPT11）化療引發(fā)的腸道毒性問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)表達(dá)β-葡萄糖醛酸酶（GUS）的羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）是關(guān)鍵致病因子，其通過(guò)將無(wú)活性代謝產(chǎn)物SN38G轉(zhuǎn)化為毒性SN38，消耗腸道再生上皮干/祖細(xì)胞庫(kù)，加劇腸道黏膜炎、腸屏障損傷等癥狀；而傳統(tǒng)中藥香連丸（XLP）可通過(guò)抑制羅伊氏乳桿菌增殖及其GUS酶活性，減少腸道內(nèi)SN38蓄積，同時(shí)保護(hù)腸道干細(xì)胞（ISCs）功能、促進(jìn)上皮再生和黏液分泌，有效緩解CPT11誘導(dǎo)的腸毒性；糞便微生物移植（FMT）實(shí)驗(yàn)證實(shí)XLP的保護(hù)作用依賴腸道菌群調(diào)節(jié)，且XLP與CPT11聯(lián)合使用還能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果，該研究為靶向腸道菌群（尤其是羅伊氏乳桿菌）治療化療相關(guān)腸道毒性提供了新策略。

【結(jié)果部分】

1.香連丸（XLP）可緩解伊立替康（CPT11）誘導(dǎo)的小鼠腸道黏膜炎，減輕體重下降、腹瀉、結(jié)腸縮短等癥狀，降低炎癥因子表達(dá)，恢復(fù)腸道緊密連接完整性，且 1.0 g?kg?1 劑量療效更優(yōu)。

2.CPT11 會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸組織基因表達(dá)紊亂，抑制腸道干細(xì)胞（ISCs）及分泌譜系細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)；XLP 可逆轉(zhuǎn)部分差異基因表達(dá)，上調(diào)干細(xì)胞和杯狀細(xì)胞相關(guān)基因，改善腸道上皮分化功能。

3.XLP 能促進(jìn) CPT11 損傷小鼠的杯狀細(xì)胞黏液分泌（上調(diào)糖基轉(zhuǎn)移酶基因），恢復(fù)腸道干細(xì)胞（Lgr5?細(xì)胞）活性，提升結(jié)腸類器官形成效率，保護(hù)干細(xì)胞分化功能。

4.CPT11 會(huì)破壞腸道菌群穩(wěn)態(tài)，富集產(chǎn) β- 葡萄糖醛酸酶（GUS）菌（尤其乳桿菌屬），升高腸道 GUS 活性及 SN38 濃度；XLP 可調(diào)節(jié)菌群組成，減少產(chǎn) GUS 菌，直接抑制 GUS 酶活性，降低腸道 SN38 積累。

5.移植 CPT11 處理小鼠的糞便會(huì)誘導(dǎo)受體小鼠出現(xiàn)腸道黏膜炎，而移植 XLP 處理小鼠的糞便可緩解該損傷；XLP 的腸保護(hù)作用依賴腸道菌群，抗生素清除菌群后其療效消失。

6.臨床 CPT11 化療患者糞便中 GUS 基因及乳桿菌屬豐度升高，其中羅伊氏乳桿菌（L. reuteri）是介導(dǎo) CPT11 腸毒性的關(guān)鍵菌株，與腸道炎癥正相關(guān)、與上皮再生負(fù)相關(guān)。

7.羅伊氏乳桿菌定植會(huì)加劇 CPT11 誘導(dǎo)的腸道黏膜炎，升高 GUS 活性及 SN38 濃度；XLP 可抑制羅伊氏乳桿菌增殖及其 GUS 活性，逆轉(zhuǎn)其對(duì)腸道類器官和上皮細(xì)胞屏障的損傷。

【結(jié)論與討論】

綜上所述，伊立替康（CPT11）化療會(huì)引發(fā)腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致表達(dá) β- 葡萄糖醛酸酶（GUS）的羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）富集，該細(xì)菌通過(guò)將無(wú)活性代謝產(chǎn)物 SN38G 水解為毒性 SN38，消耗腸道再生上皮干 / 祖細(xì)胞庫(kù)，加劇結(jié)腸縮短、炎癥浸潤(rùn)、腸屏障功能障礙及腸道干細(xì)胞（ISCs）損傷等腸毒性癥狀；而傳統(tǒng)中藥香連丸（XLP）可通過(guò)雙重機(jī)制發(fā)揮保護(hù)作用，既直接抑制羅伊氏乳桿菌增殖及其 GUS 酶活性，減少腸道內(nèi) SN38 蓄積，又能恢復(fù) CPT11 紊亂的結(jié)腸基因表達(dá)，上調(diào) ISCs 及杯狀細(xì)胞標(biāo)志物（Lgr5、Klf4、Muc2 等）表達(dá)，促進(jìn)黏液分泌和腸道類器官形成，修復(fù)腸上皮完整性；糞便微生物移植（FMT）實(shí)驗(yàn)證實(shí) XLP 的保護(hù)作用依賴腸道菌群調(diào)節(jié)，抗生素清除菌群后其療效消失，且羅伊氏乳桿菌定植會(huì)加重 CPT11 誘導(dǎo)的黏膜炎，而 XLP 可逆轉(zhuǎn)這一損傷；此外，XLP 與 CPT11 聯(lián)用還能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，在緩解腸毒性的同時(shí)抑制結(jié)直腸癌移植瘤生長(zhǎng)，為靶向 “GUS 微生物 - 宿主 - 伊立替康” 軸治療化療相關(guān)腸道毒性提供了新策略。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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