北京
紅楓灣APP：英國曼徹斯特大學曼徹斯特生物技術(shù)研究所的研究人員，最新研究了一種“定向進化+底物行走”的生物催化策略，簡化了長效HIV預(yù)防藥物——來那帕韋（Lenacapavir，LEN）的生產(chǎn)路徑，有望顯著降低其生產(chǎn)成本、促進其全球普及。
?什么是LEN？
LEN是由吉利德研發(fā)的一種衣殼抑制劑，只需每半年注射1次即可實現(xiàn)暴露前預(yù)防（PrEP），有效率接近100%，為阻斷每年130萬人的HIV感染帶來了新的希望，學術(shù)期刊《科學》將其稱為2024年年度突破。
之前，吉利德承諾到2028年援助300萬劑LEN，但平均到每年、每國，缺口仍然巨大。此外，藥企還已與120個低收入國家簽訂了免版稅許可協(xié)議，允許其生產(chǎn)仿制藥，但由于其較高的生產(chǎn)成本和復(fù)雜的生產(chǎn)工藝，仍然很難大規(guī)模普及。
一句話總結(jié)：LEN普及最大的問題，從來不是效果，而是成本。
?LEN難普及的核心問題
LEN的合成難度，核心在于其“高復(fù)雜度分子結(jié)構(gòu)”：由4個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元組成，且包含一個“手性胺”。使用傳統(tǒng)的多步化學方法高選擇性地合成該核心結(jié)構(gòu)，成本高、耗時長。
手性胺：一類含有手性中心的胺類化合物，其分子結(jié)構(gòu)具有?不對稱性?，無法與其鏡像完全重合，這種特性使其在生物活性和藥理作用上常表現(xiàn)出顯著的對映選擇性。其高效、綠色、高選擇性合成是有機化學與制藥工業(yè)的關(guān)鍵課題，直接決定藥物的療效、安全與成本。
?關(guān)鍵突破：生物催化
·通過“定向進化（在實驗室中加速自然選擇）”技術(shù)，改造出一種能催化目標手性胺的“氨基轉(zhuǎn)移酶”。
·采用“底物行走”策略，從一個幾乎“無活性”的初始酶開始，經(jīng)過8輪進化，篩選超過12000種酶變體后，最終引入10個關(guān)鍵突變，逐步增強了酶的催化活性、穩(wěn)定性和底物兼容性。
底物行走：通過理性設(shè)計或定向進化，使酶對非天然底物的催化效率逐步提升。
?進化酶性能優(yōu)異
·轉(zhuǎn)化了98%的起始原料
·產(chǎn)率超過90%
·對映體純度超過99%（幾乎全是有效結(jié)構(gòu)）
對映體：一對分子互為鏡像但不能重疊。
也就是說，進化酶不僅效率高，而且“做出來的幾乎全是對的分子”。同時，研究團隊還在模擬工業(yè)條件下評估了該工藝，結(jié)果表明其具備放大生產(chǎn)潛力。
?機制解析
研究人員通過X射線晶體學分析了進化酶的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：鍵突變重塑了酶的“活性位點”，使其可容納體積更大的前體分子，并更高效地促進其轉(zhuǎn)化為目標手性胺。
研究人員表示，通過優(yōu)化酶來解決LEN的合成難題，是一條更高效的、切實可行的生產(chǎn)LEN的途徑。
?走向產(chǎn)業(yè)化
目前，該團隊已經(jīng)開始與工業(yè)界合作，推動該工藝從實驗室走向規(guī)模化生物制造。
同時，他們將該方法開放共享，并通過Prozomix公司提供工程酶。
如果該技術(shù)成功落地，就可大幅縮短LEN的生產(chǎn)路徑，使其工藝更清潔、成本更低。最終讓LEN從“前沿技術(shù)”轉(zhuǎn)變成“更多人能獲得、用得起的HIV預(yù)防措施”，尤其是在中低收入國家。
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