Cell Discovery | 舌尖?“哨兵”?如何識別苦味？喬安娜/葉升課題組揭示苦味受體TAS2R4創(chuàng)新識別機(jī)制

為什么咖啡、啤酒、苦瓜的苦味能被我們瞬間捕捉？藏在舌尖的苦味受體，到底是如何工作的？

近日， 天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院喬安娜、葉升團(tuán)隊(duì) 聯(lián)合 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院武健團(tuán)隊(duì) ，在Cell Discovery雜志發(fā)表題為Receptor hyper-flexibility of human bitter receptor TAS2R4 revealed by cryo-EM structures inapoand tripeptide-bound states的 研究 文章，解析人類苦味受體TAS2R4在空載態(tài)與三肽WWW結(jié)合態(tài)的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，用原子級畫面揭開苦味感知的核心分子機(jī)制（圖1）。

圖 1 WWW-TAS2R4-miniGα gust (a, b) 和 Apo-TAS2R4-miniGα gust (c, d) 冷凍電鏡 密度和三維 結(jié)構(gòu)

人類苦味受體 TAS2Rs 是一類非常特殊的 GPCR ，堪稱人體的 “ 防御哨兵 ” ，要識別數(shù)百種結(jié)構(gòu)完全不同的苦味物質(zhì)，不管是食物里的苦味肽，還是潛在有毒的生物堿，它都能精準(zhǔn) “ 抓 ” 到并發(fā)出信號。但長期以來，受體如何從靜息態(tài)切換到激活態(tài)，一直是結(jié)構(gòu)生物學(xué)懸而未決的謎題。

TAS2R4 最顛覆的特征，就是它的超柔性（圖2）。經(jīng)典 GPCR 的胞外環(huán) ECL2 像一個(gè)固定的 “ 蓋子 ” ，而 TAS2R4 的 ECL2 高度靈活，既缺少保守二硫鍵，又帶有糖基化位阻，最終形成一個(gè)完全開放、多構(gòu)象的結(jié)合口袋，能輕松容納大尺寸的苦味多肽配體。

更關(guān)鍵的是，配體不是簡單 “ 塞進(jìn)口袋 ” ，而是主動(dòng)重塑口袋。強(qiáng)效苦味三肽 WWW 結(jié)合后，會(huì)驅(qū)動(dòng)受體跨膜螺旋像花瓣一樣順時(shí)針張開， TM5 發(fā)生 10 ? 外移， TM4 與 TM5 靠近 6 ? ，讓受體從收縮的空載態(tài)，徹底轉(zhuǎn)變?yōu)閿U(kuò)張的激活態(tài)（圖2a）。

信號傳遞上， TAS2R4 同樣走出了 “ 專屬路線 ” 。 TM6 出現(xiàn) 4 ? 下切與 3 ? 外移的非經(jīng)典位移（圖2b）， 因此 ICL3 發(fā)生劇烈構(gòu)象重排，形成與 Gα 高度互補(bǔ)的結(jié)合界面，成為介導(dǎo) G 蛋白偶聯(lián)的核心樞紐，關(guān)鍵位點(diǎn)突變會(huì)直接導(dǎo)致信號完全喪失； G gust 的 α5 螺旋發(fā)生 2.5 ? 側(cè)移與 18° 旋轉(zhuǎn)（圖2c-e）。整套機(jī)制繞開 A 類 GPCR 的 DRY/NPxxY 保守基序，建立起獨(dú)屬于 T 類 GPCR 的激活模式。

圖 2 TAS2R4 受體在空載與三肽 WWW 結(jié)合狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)重排機(jī)制

本研究首次清晰揭示，人類苦味受體家族采用多元化激活策略： TAS2R4 依靠極致結(jié)構(gòu)可塑性、大尺度構(gòu)象重排識別配體； TAS2R46 通過 ECL2 自占據(jù)實(shí)現(xiàn)自激活； TAS2R14 則借助膽固醇作為內(nèi)源性配體輔助激活，不同苦味受體共同構(gòu)建人體苦味感知網(wǎng)絡(luò)。

這一成果不僅從分子層面完整解釋了人體如何感知苦味，更為苦味調(diào)節(jié)劑、減苦食品添加劑提供了精準(zhǔn)結(jié)構(gòu)模板，也給 GPCR 靶 向藥物 開發(fā)打開了全新方向，重新定義了 T 類 GPCR 的信號傳導(dǎo)規(guī)則。

該文章的第一作者為天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生錢玉霞、 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 譚明和天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院碩士研究生歐陽姿韶。天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院喬安娜教授、葉升教授， 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 武健研究員為本文的共同通訊作者。天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為本文第一單位。

https://doi.org/10.1038/s41421-026-00895-4

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。