Adv Sci | 發現一個巨噬細胞新亞群：黏附相關巨噬細胞（ARMs）

近期 ，中南大學湘雅二醫院 代謝內分泌科 鄧沱 教授 課題組 在 Advanced Science 發表了題為 Adhesion-Related Macrophages Regulate Metabolic homeostasis Through CAV-1 Dependency 的研究 。該研究在脂肪組織中發現了一個此前被忽視的巨噬細胞新亞群——黏附相關巨噬細胞（ Adhesion-Related Macrophages ， ARMs ） 。該 巨噬 細胞 新亞群 并非 存在于 脂肪基質 血管組分（ Stromal Vascular Fraction ， SVF ） 中，而是直接 “ 黏附 ” 在脂肪細胞表面，通過與脂肪細胞形成 細胞 - 細胞 黏附，獲取脂肪細胞來源的 m RNA ，從而增強自身脂質處理能力，維持脂肪組織代謝穩態 。 在肥胖狀態下， ARMs 成為脂肪組織中擴增最顯著、數量占比最高的巨噬細胞群體。 ARMs 不僅存在于脂肪組織，在 肝臟 和腫瘤中也有分布，可能在多種組織功能的調控中發揮了重要作用。 這項工作不僅定義了 一個 巨噬細胞 新亞群 ，也提出了 巨噬細胞通過 細胞間 “ 黏附 ” 獲取其他細胞 mRNA 來改變自身功能 并調控代謝穩態的新途徑。

一個長期被忽視的問題 —— 膠原酶消化不能解離細胞 - 細胞黏附

傳統脂肪組織巨噬細胞（ Adipose Tissue Macrophages ， ATM s ）分離流程，通常依賴膠原酶消化后收集基質血管組分（ SVF ）。 業界 默認巨噬細胞主要存在于 SVF 中 ，對于消化后的脂肪細胞往往直接丟棄【1, 2】。但 研究團隊 在分離脂肪細胞時發現，即使經過充分膠原酶消化，脂肪細胞層中仍 存在 大量巨噬細胞。 這些 巨噬 細胞通過穩定的細胞 - 細胞黏附牢固附著于脂肪細胞表面。由于膠原酶主要通過降解細胞外基質（ Extracellular Matrix ， ECM ）中的膠原來破壞細胞 -ECM 黏附，因此無法解離這類細胞 - 細胞 間直接 相互作用【3, 4】。 研究團隊將這群巨噬細胞稱為 黏附相關巨噬細胞（ Adhesion-Related Macrophages ， ARMs ）。

為了研究 ARMs ，研究團隊 首先 建立了一套 ARM s 分離方法： 首先 獲取 脂肪細胞層 的細胞， 然后 采用機械解離 破壞脂肪細胞 從而獲得黏附在脂肪細胞上的 ARMs 。 在正常 飲食喂養 的小鼠中 ， ARMs 約占脂肪組織巨噬細胞的 13% ；而 在高脂飲食喂養 14 周 的小鼠中 ，這一比例 高達 70% 。也就是說，在肥胖脂肪組織中， ARMs 才是真正占主導地位的 ATM s 群體 。但是，在傳統的 ATM 分離過程中， 這 些細胞 都 跟隨脂肪細胞 被丟棄了。 這也意味著，過去大量 的 ATM s 研究，很可能 都 忽略了 這么一大 群 細胞。 在肝臟和腫瘤組織中也發現了數量相當可觀的 ARMs ，說明 ARMs 并不是脂肪組織中獨有的巨噬細胞亞群。

ARMs 最顯著的特征：黏附 與脂質代謝功能

轉錄組、 ATAC-seq 及蛋白組分析顯示， ARMs 高度富集細胞黏附 和脂質代謝 相關通路 。 ARMs 高表達 多種黏附分子 和脂質代謝基因。 功能實驗進一步證實 ， 相比傳統 SVF macrophage （ SMs ）， ARMs 具有更強 的 黏附 能力 ，通過細胞 - 細胞間直接黏附， 穩定附著在脂肪細胞表面。這種穩定接觸，成為其功能形成的基礎。

此外， ARMs 具有非常強的脂質處理能力。在肥胖狀態下， ARMs 可以 攝取更多脂肪酸 ， 積累更多脂滴 ；同時， 由于 高表達 脂質攝取和 脂滴形成基因 ，因此 ARMs 比傳統 SMs 更容易將外源脂肪酸轉化為中性脂質并儲存。這提示 ARM s 可 通過 攝取 和 穩定 儲存過量 游離脂肪酸 ，減輕脂毒性，幫助維持脂肪組織穩態。 那么 ARM s 如何獲得 超強脂質代謝 功能的呢？

ARMs 會 “ 獲取 ” 脂肪細胞 RNA

這是全文最有新意的部分之一。研究 團隊 發現，許多在 RNA-seq 數據中發現的 ARMs 中 高表達 的脂代謝基因，并沒有 在 ATAC-seq 數據中 出現 對應的染色質開放信號。 這個結果提示， 這些 基因 的 mRNA 不是 ARMs 自己轉錄的 ， 而是從外部獲取的 。進一步分析發現，這些 “ 外源基因 ” 大量來自脂肪細胞，包括： Adipoq 、 Lep 、 Plin1 、 Dgat2 和 Cidec 等脂肪細胞 Marker 基因 。 那么， ARMs 是如何獲得這些 外源 m RNA 的？ 研究團隊首先證明了，這一過程不依賴于外 泌 體， 而 是 依賴 于 細胞骨架重塑和細胞間直接接觸。 電子顯微鏡顯示：在 ARM s 與脂肪細胞接觸 的位置 ，脂肪細胞會形成管狀結構伸入 ARMs 。 RNAscope 進一步證實： ARMs 可以 “ 啃下 ” 一小塊 脂肪細胞 的 內容物，并獲得 Adipoq mRNA 。 這一現象 類似于 胞啃作用 （ trogocytosis ） ， 即細胞通過直接接觸獲取鄰近細胞物質 。 ARM s 通過這樣的 方式 獲取了大量脂肪細胞 mRNA ， 從而獲得了 類似脂肪細胞的強大的脂質緩沖能力 。這 是首次在脂肪組織中觀察到， 巨噬細胞 通過細胞間直接相互作用獲得 脂肪細胞 m RNA 。

CAV-1 ： ARMs 的關鍵標志物

進一步 研究發現， Caveolin-1 （ CAV-1 ） 是 ARMs 最重要的表面標志 物 。超過 85% 的 ARMs 表達 CAV-1 ，而傳統 SMs 幾乎不表達。 作者在這項研究中還巧妙地通過外部單細胞 / 單細胞核 測序數據驗證了 CAV-1 作為 ARM 分子標志物的可靠性。在人和小鼠白色脂肪組織 SVF 的單細胞測序數據中， 由于 僅檢測消化后的 SVF 細胞 ，因此檢測不到 ARM s （ CAV-1 + 巨噬細胞 ） ； 而單細胞核測序由于直接 從 脂肪組織 中分離 細胞核 ，因此 可獲得所有細胞的信息 ， 則可以檢測到 ARM s （ CAV-1 + 巨噬細胞 ）。 這個分析結果 進一步證實了 CAV-1 可作為 ARM s 的分子標志物。

更重要的是 ， CAV-1 不僅是 marker ，更是功能調控因子。在巨噬細胞 中 特異性 敲除 CAV-1 基因 后 ， ARM s 數量明顯下降 ， 黏附能力減弱 ， 脂質攝取 和存儲 下降 ， RNA 獲取能力下降 ， 說明 CAV-1 對 ARM s 形成與 功能 維持至關重要。

缺失 ARMs 會發生什么？

在肥胖條件下， ARM s 缺失小鼠出現脂肪細胞肥大 ， 內臟脂肪增加 ， 胰島素抵抗加重 ， 葡萄糖耐受惡化 。 相反，將 來自瘦鼠的 ARMs 移植到肥胖小鼠脂肪組織后，可以明顯改善胰島素敏感性 和 葡萄糖代謝 。 說明 ARMs 具有保護代謝 的 作用 ， 這與 “ 肥胖過程中， ATM s 主要促炎致病 ” 的 傳統 觀點并不完全一致。

未來研究展望

ARMs 作為 一個 全新定義的 巨噬細胞亞群 ，還存在很多有待探索的問題 。 比如， ARMs 并不黏附所有的脂肪細胞，它們 如何識別 選擇黏附的 目標細胞？ ARMs 與目標細胞發生相互作用的詳細機制是什么？ ARMs 在脂肪組織以外的組織器官（如肝臟和腫瘤組織） 中 的功能是什么？作者團隊希望與具有不同背景的研究團隊展開各種形式的合作 研究 ， 不斷拓展和加深 對 ARMs 的認識 ，為開發針對巨噬細胞的疾病治療方法 提供 理論基礎 。

中南大學湘雅二醫院國家代謝性疾病臨床醫學研究中心鄧沱教授為本論 文的通訊作者 ， 胡婉鈺 博士 （目前就職于南華大學附屬第一醫院） 為本文第一作者。該研究得到中南大學湘雅二醫院代賀龍教授、劉威教授、程巖教授 和 劉峰教授 以及來自 Ohio State University 的 Willa Hsueh 教授 的大力支持和協助。

原文鏈接：doi.org/10.1002/advs.202520936

制版人：十一

參考文獻

[1] JAITIN D A, ADLUNG L, THAISS C A, et al. Lipid-Associated Macrophages Control Metabolic Homeostasis in a Trem2-Dependent Manner [J].Cell, 2019, 178(3): 686-98.e14.

[2] AMPEM G, R?SZER T. Isolation and Characterization of Adipose Tissue Macrophages [J].Methods Mol Biol, 2019, 1966: 225-36.

[3] NAYAR S, CAMPOS J, STEINTHAL N, et al. Tissue Digestion for Stromal Cell and Leukocyte Isolation [J].Methods Mol Biol, 2017, 1591: 225-34.

[4] KAWAI T, SHIMADA M. Pretreatment of ovaries with collagenase before vitrification keeps the ovarian reserve by maintaining cell-cell adhesion integrity in ovarian follicles [J].Sci Rep, 2020, 10(1): 6841.

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