Cell?Stem Cell丨不同白血病干細胞亞型決定BCL-2抑制劑Venetoclax耐藥走向

撰文 | 格格

急性髓系白血病（AML）預后極差，尤其對于不適合移植的老年 / 體弱患者及高危人群。當前一線治療包括標準誘導化療（阿糖胞苷 + 蒽 環類藥物）或BCL-2抑制劑Venetoclax聯合去甲基化藥物（VEN/HMA）【1，2】。盡管 VEN/HMA 在化療后復發的患者中也有不錯療效，但超過 60% 的 unfit 患者在用藥 24 個月內死亡，其中 35% 表現為原發耐藥。過去的研究表明，具有自我更新能力的白血病干細胞（LSC）是驅動疾病和導致耐藥的核心【3】，但現有耐藥機制研究多未考慮 AML 的層級結構以及 LSC 獨特的生物學特性【4】。雖然已有研究提示某些具有單 核特征 的 LSC 亞群可能存在 VEN 耐藥【5】，但 LSC 的基因型和表型如何具體影響 VEN/HMA 的敏感性，以及能否基于 LSC 亞 型找到 克服耐藥的精準治療策略，尚不清楚。

近日 ， 來自 德國癌癥研究中心 的Andreas Trumpp研究團隊 在Cell Stem Cell雜志發表題為Leukemic stem cell subtypes determine venetoclaxresistance and therapeutic vulnerabilities in AML的研究論文 ， 該研究旨在破解 急性髓系白血病 中 LSC 如何導致 Venetoclax 耐藥的難題。該研究揭示了LSC存在四種分子和功能各異的亞型，其通過可塑性切換生存依賴（從BCL-2切換到BCL-xL）是耐藥的主要機制，并據此提出了基于LSC亞型的精準治療策略來克服耐藥。

首先，研究人員通過對 98 例 AML 患者樣本進行異種移植實驗，發現了兩種不同的移植模式：經典模式（ 88% ）中，未成熟 GPR56 + 細胞是真正的白血病干細胞（ LSC ），能夠重建完整的 AML 細胞層次；而非經典模式（ 12% ）中， LSC 來源于 GPR56 ? 的成熟單核細胞，且能形成更具侵襲性的 AML 。進一步，研究人員通過單細胞 RNA 測序和流式細胞術鑒定出非經典 LSC 的特征性表面標志物 LAMP5 ，并將這類患者定義為 MoDe-AML 。臨床數據分析顯示， LAMP5 + MoDe-AML 患者對 VEN/HMA 治療原發耐藥，中位無事件生存期僅 28 天（ LAMP5 ? 單核樣 AML 為 183 天），但對化療仍然敏感。重要的是， MEK1/2 抑制劑 binimetinib 能夠選擇性殺傷 MoDe-LSC 并下調 MCL-1 ，與 VEN/5-AZA 聯合使用可在體內 PDX 模型中誘導緩解并延長生存期。

接著 ，研究人員對 135 例患者的未成熟 GPR56 + LSC 進行轉錄組分析，發現這些經典 LSC 可進一步分為三個亞型： LMPP-LSC （ 53% ）、 MEP-LSC （ 38% ）和 HSC-LSC （ 9% ）。不同 LSC 亞型的 VEN 敏感性取決于 BCL-2 、 MCL-1 和 BCL-xL 的表達比值（ MAC-Score ）。其 中， LMPP-LSC 高表達 BCL-2 ， MAC-Score 最高，對 VEN 最敏感；而 MEP-LSC 和 MoDe-LSC 分別高表達 BCL-xL 和 MCL-1 ， MAC-Score 低，對 VEN/HMA 耐藥。臨床隨訪證實， LMPP-LSC 患者的中位 EFS 顯著長于其他亞型。將 LSC 亞型與遺傳突變信息結合后，研究人員建立了一個新的風險分層模型：將 LAMP5 ? 、 NPM1 突變或 LMPP-LSC 患者歸為預后良好組，將 LAMP5 + 、 TP53 突變、復雜核型或非 LMPP-LSC 患者歸為預后不良組，兩組中位 EFS 分別為 1,113 天和 89 天，顯著優于單一遺傳標志物的分層效果。

進一步 ，研究人員通過對 VEN/HMA 治療前后配對樣本進行單細胞測序和流式分析，揭示了耐藥發生的動態機制：在治療壓力下，原本非 MEP-LSC 的患者會通過譜系可塑性向 MEP-LSC 狀態轉變，同時上調 BCL-xL 蛋白表達，從而將生存依賴從 BCL-2 切換為 BCL-xL 。這種 MEP 譜系轉換在 TP53 突變患者中尤為顯著，并可作為 VEN/HMA 治療的特異性耐藥標志（化療患者未見該現象）。在耐藥 / 復發患者隊列中， 67% 的患者被分類為 MEP-LSC ，且 BCL-xL 水平顯著升高，而 BCL-2 水平下降，進一步證實 MEP 譜系轉換是 VEN/HMA 耐藥的主要機制。

最后，研究人員針對 MEP-LSC 的治療脆弱性進行了功能性驗證。體外實驗顯示， MEP-LSC 對 BCL-xL 抑制劑敏感，而對 VEN 耐藥；相比之下， LMPP-LSC 則對 VEN 敏感。在 TP53 突變的 MEP-LSC 患者來源的 PDX 模型中，VEN/5-AZA聯合低劑量BCL-xL抑制劑不僅完全阻止了MEP譜系轉換，還將殘留白血病負荷降低10倍，并顯著延長了動物的總生存期。值得注意的是，BCL-xL抑制劑的療效依賴于LSC中BCL-xL的表達水平（MAxL比值），這為臨床生物標志物指導的精準聯合治療提供了依據。

圖一 四種 不同白血病干細胞亞 型決定 Venetoclax 耐藥走向

總之，該研究通過鑒定四種功能迥異的白血病干細胞亞型，揭示了LSC譜系狀態而非遺傳突變決定Venetoclax耐藥性，并提出了基于LSC亞型分型的精準治療策略來克服耐藥。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590926001529

制版人： 十一

參考文獻

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4. Waclawiczek , A., Leppa, A.M., Renders, S., and Trumpp, A. (2024). An arms-race against resistance: leukemic stem cells and lineage plasticity. Mol. Oncol. 18, 475 – 478.

5. Pei, S., Shelton, I.T., Gillen, A.E., Stevens, B.M., Gasparetto , M., Wang, Y., Liu, L., Liu, J., Brunetti, T.M., Engel, K., et al. (2023). A Novel Type of Monocytic Leukemia Stem Cell Revealed by the Clinical Use of Venetoclax-Based Therapy.CancerDiscov.13, 2032 – 2049.

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