Cancer Cell?|?全基因組加倍通過沉默抗原呈遞驅動乳腺癌免疫逃逸

撰文 | 水王星

全基因組加倍（whole-genome doubling ,WGD） 是腫瘤發生中常見的早期事件， 可導致非整倍體并出現在癌前病變中，會增加基因組不穩定性、腫瘤異質性與治療耐藥，但其具體機制仍不清楚。乳腺癌中，三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer ,TNBC）治療選擇有限，且在免疫治療中易出現耐藥，而 耐藥細胞多為四倍體 。正常情況下非整倍體細胞會被免疫系統清除，但腫瘤中WGD與免疫浸潤降低相關，學界對其免疫原性與免疫逃逸作用仍存在爭議。

近日， 美國哈佛大學、匹茲堡大學等多國聯合團隊 在 Cancer Cell 期刊發表題為 Whole-genome doubling drives immune evasion by silencing antigen presentation 的最新研究成果，依托小鼠乳腺癌模型、臨床隊列分析與患者來源類器官驗證，完成對WGD介導乳腺癌免疫逃逸機制的系統性解析，首次證實代謝 - 表觀遺傳軸是驅動乳腺癌免疫抑制的核心通路 ，明確其通過沉默抗原呈遞削弱抗腫瘤免疫的關鍵機制，為臨床精準防治乳腺癌與開發新型免疫治療策略提供全新理論與轉化依據。

研究首先證實， WGD在HER2陽性與三陰性乳腺癌中更為富集 ，且在遠處轉移灶中進一步升高， TP53 突變型腫瘤中WGD發生頻率顯著更高，而在 TP53 野生型病例中，WGD與更差預后顯著相關，細胞融合相關配體高表達提示細胞融合是WGD的重要發生途徑。通過體細胞融合構建穩定的WGD陽性與陰性小鼠乳腺癌細胞模型，研究發現WGD不改變細胞體外增殖能力，但會顯著提升轉錄與表觀遺傳異質性，同時讓染色質更致密且轉錄活性降低。

小分子藥物篩選結果顯示， WGD陽性腫瘤對 YM155具有特異性高度敏感性 ，該藥物通過抑制 BIRC5 選擇性誘導WGD陽性細胞凋亡，體內實驗進一步驗證YM155可顯著抑制免疫健全與免疫缺陷小鼠體內WGD陽性腫瘤生長，而對WGD陰性腫瘤無明顯作用，成為靶向WGD陽性腫瘤的潛在特異性藥物。

免疫微環境分析揭示， WGD陽性腫瘤呈現典型的免疫冷 表型 ，在免疫健全小鼠體內生長速度顯著加快，而免疫缺陷小鼠中無此差異，其腫瘤內CD45+白細胞、CD3+總 T 細胞與 CD8+細胞毒性T細胞浸潤顯著減少，CD8+/Treg比例降低，同時NK細胞、樹突狀細胞等免疫細胞豐度下降，中性粒細胞與髓系來源抑制細 胞（myeloid-derived suppressor cell , MDSC）比例升高，細胞間通訊分析顯示W GD陽性腫瘤中癌細胞與CD8+T細胞間的MHC-I信號交流顯著減弱。

機制層面，研究首次明確 WGD通過表觀遺傳沉默抗原呈遞通路實現免疫逃逸 ：WGD陽性癌細胞對IFNγ刺激響應減弱，MHC-I與MHC-II相關基因表達顯著下調，抗原呈遞能力降低；表觀遺傳檢測發現，WGD陽性細胞中抑制性組蛋白修飾H3K27me3水平顯著升高，而H3K27乙酰化水平降低，核心原因是WGD導致腫 瘤細胞內琥珀酸水平升高、α-酮戊二酸/琥珀酸比例下降，抑制α-酮戊二酸依賴的KDM6組蛋白去甲基化酶活性，進而維持H3K27me3的高修飾狀態，沉默IFNγ響應 與抗原呈遞相關轉錄調控因子。

更重要的是， 研究證實PRC2抑制劑EED226可有效逆轉WGD介導的免疫抑制 ，該藥物通過降低H3K27me3水平，恢復WGD陽性癌細胞的抗原呈遞能力，提升CD8+T細胞浸潤，顯著抑制WGD陽性腫瘤生長，且對WGD陰性腫瘤無影響；同時，WGD陽性腫瘤 對抗PD-L1免疫治療更 敏感，而CD8+T細胞清除會消除該治療效果，明確WGD可作為乳腺癌免疫治療獲益的分層標志物。

臨床隊列驗證進一步支持上述結論，TNBC患者中WGD陽性腫瘤的免疫評分與抗原呈遞評分顯著降低，且與腫瘤純度相關；患者來源類器官實驗顯示，WGD陽性PDO對IFNγ誘導的HLA與B2M表達上調響應減弱，與臨床表型高度一致。此外，WGD介導的免疫逃逸具有時間動態性，早期WGD陽性腫瘤免疫原性較高，隨腫瘤進展逐漸形成免疫抑制微環境，提示早期干預的重要性。

綜上，這項研究完整揭示了WGD→代謝異常（琥珀酸累積）→KDM6活性下降→H3K27me3升高→抗原呈遞沉默→免疫逃逸的全新分子軸，不僅闡明WGD驅動乳腺癌免疫逃逸的核心機制，還鑒定出YM155、PRC2抑制劑與抗PD-L1等針對性治療方案，為WGD陽性乳腺癌的精準診療開辟全新方向，同時為其他實體瘤中WGD相關免疫治療研究提供重要范式。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.04.007

制版人： 十一

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