Adv Sci | 彭長庚/解柔剛/Xin-Yu/沈夏鋒團隊合作發現慢性神經病理性疼痛新機制和潛在新藥

我國超1億患者面臨難治性神經病理性疼痛的困擾，現有一線藥物有效率不足40%。近日，同濟大學附屬上海市第四人民醫院彭長庚團隊與空軍軍醫大學解柔剛教授團隊、大理大學Xin-Yu教授團隊、上海市第一康復醫院沈夏峰主任團隊合作在國際期刊Advanced Science上發表了題為Targeting Supramolecular Active Complexes of Nav1.7/Nav1.8 to Relieve Chronic Neuropathic Pain的研究成果，揭示了慢性神經病理性疼痛的一個關鍵病理標志物——Nav1.7/Nav1.8超分子活性復合物（SMAC），并以此為基礎篩選發現潛在“First-in-Class”小分子藥物，動物實驗顯示顯著鎮痛效果，并且有疼痛病人神經元的電生理驗證，有望為這一重大未滿足臨床需求提供全新靶標和治療方案。

疼痛“頑固”的原因：鈉離子通道分布質變--形成“炸藥包”般超分子復合物

神經損傷誘發的慢性神經病理性疼痛，表現為自發性疼痛、痛覺過敏和痛覺超敏，嚴重影響患者生活質量。流行病學數據顯示，全球人群發病率為7%-10%，我國患者超過1億人。目前臨床一線用藥如加巴噴丁、普瑞巴林等，真實有效率不到40%，而安慰劑有效率超20%。

作者們經過多年研究，在患者和小鼠模型（糖尿病疼痛、坐骨神經損傷疼痛）的背根神經節神經元中，發現了一種新型病理結構——由電壓門控鈉離子通道Nav1.7和Nav1.8組裝而成的超分子活性復合物（SMAC）（預印版2022年發布https://doi. org/10.1101/2022.11.05.22281929 ）。該復合物以骨架蛋白（DSP、SPTAN1、PRX、AHNAK、MPZ）為支架，在TRKB-CREB信號通路的促進下，將Nav1.7和Nav1.8分別以約340個/立方微米和902個/立方微米(小鼠DRG神經元中)的超高密度組裝成多(五)邊形柱狀晶體結構，多個晶柱再捆綁成一個整體，猶如將火藥制成雷管、再將雷管捆成炸藥包。

SMACs含高度有序、密集排布的鈉離子通道，形成了類似生物晶體管的結構；不僅協同放大了鈉電流，更讓Nav1.8“獲得”了Nav1.7特有的閾值下激活功能，導致神經元放電閾值顯著降低、易于反復放電，最終引發異常劇烈且難以緩解的慢性疼痛。兩種鈉離子通道的協同促痛，可用“狼狽為奸”來形容，也可以用“碳原子結構不同形成金剛石或石墨”來類比結構質變帶來的功能質變。

聯合抑制Nav1.7/Nav1.8或靶向骨架蛋白都顯著緩解動物模型疼痛

基于上述機制發現，作者們進一步驗證了治療策略。結果顯示，單獨使用Nav1.7或Nav1.8抑制劑均無法有效緩解慢性神經病理性疼痛，而聯合使用兩種抑制劑可顯著緩解糖尿病神經痛、坐骨神經損傷痛等多種小鼠模型的慢性嚴重疼痛。在BPA患者來源的背根神經節神經元上進行的電生理實驗也證實了聯合用藥的有效性。此外，利用ShRNA靶向抑制SMAC中骨架蛋白的表達能達到顯著且持續的鎮痛效果，并減少SMAC的形成。

該研究從臨床重要未滿足需求出發，首次報道了Nav1.7/Nav1.8超分子活性復合物是慢性難治性神經病理性疼痛的潛在病理標志物，為藥物研發提供了全新、高潛力靶標--Nav1.7/Nav1.8 SMACs(圖1)。

圖 1. 總結圖：人和小鼠DRG神經元的損傷誘導形成Nav1.7和Nav1.8及受體/細胞骨架蛋白超分子復合物（SMACs），SMACs富集鈉離子、形成電勢差、提高DRG神經元的興奮性，雙抑制劑或靶向骨架蛋白的shRNAs能有效緩解多種動物模型的神經病理性疼痛。

同濟大學前副研究員孫立婷博士（現復旦大學青年副研究員）、空軍軍醫大學西京醫院鮮航博士、同濟大學博士生史云欣、湖南中醫藥大學本科生楊韜壇、大理大學Hongyan Shuai教授為此論文的共同第一作者。研究得到上海市第四人民醫院院長、上海市麻醉與腦功能調控重點實驗室主任熊利澤教授，空軍軍醫大學武勝昔教授、羅層教授，西京醫院叢銳教授的大力支持。文章致謝了給予了很多寶貴建議指導的瑞典卡羅琳斯卡醫學院Prof. Patrik Ernfors和給予成像支持的上海市蛋白質研究中心和管理人員。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202522185

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。