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5 月 29 日- 6 月 2 日,2026 美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)在美國(guó)芝加哥圓滿舉辦。本屆大會(huì)以「The Science and Practice of Translation: Improving Cancer Outcomes Worldwide」為主題,圍繞精準(zhǔn)治療、免疫聯(lián)合策略及腫瘤全程管理等熱點(diǎn)方向,集中展示了多項(xiàng)具有臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的重要研究成果。
全球首個(gè)HER2 陽(yáng)性 mCRC III 期隨機(jī)對(duì)照研究HORIZON-CRC01[1]在2026 ASCO大會(huì)上,由其 Leading PI,來(lái)自中國(guó)藥科大學(xué)附屬上海高博腫瘤醫(yī)院李進(jìn)教授以現(xiàn)場(chǎng)口頭報(bào)告形式正式公布,該研究為HER2 陽(yáng)性 mCRC 帶來(lái)了更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),或?qū)⒂辛ν苿?dòng) HER2 陽(yáng)性 mCRC 治療格局的演進(jìn)。
值此盛會(huì)之際,丁香園特別邀請(qǐng)中國(guó)藥科大學(xué)附屬上海高博腫瘤醫(yī)院李進(jìn)教授、南加州大學(xué)諾里斯癌癥中心 Heinz-Josef Lenz 教授以及北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院許婷博士,共同圍繞 HORIZON-CRC01 的臨床價(jià)值、中美診療現(xiàn)狀、抗 HER2 治療時(shí)機(jī)以及未來(lái)研究方向等熱點(diǎn)話題展開(kāi)深入討論。
HORIZON-CRC01重磅亮相ASCO,
首個(gè)III期陽(yáng)性數(shù)據(jù)為HER2陽(yáng)性mCRC確立抗 HER2 治療標(biāo)準(zhǔn)
許婷博士
在今年ASCO年會(huì) Gastrointestinal Cancer—Colorectal and Anal 專(zhuān)場(chǎng)中,李教授,您報(bào)告了瑞康曲妥珠單抗對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療用于經(jīng)治HER2陽(yáng)性晚期結(jié)直腸癌的III期HORIZON-CRC01研究,受到了廣泛關(guān)注。能否請(qǐng)您介紹一下該研究的背景、設(shè)計(jì)以及主要研究結(jié)果?
李進(jìn)教授
在結(jié)直腸癌中,HER2 陽(yáng)性通常與較差的預(yù)后相關(guān)[2]。長(zhǎng)期以來(lái),這部分患者從一線到后線治療均缺乏有效的精準(zhǔn)治療選擇,可選擇的治療方案非常有限,存在顯著的未滿足臨床需求。在開(kāi)展 HORIZON-CRC01 研究之前,我們已經(jīng)完成了Ⅰ期 SHR-A1811-I-102研究[3],結(jié)果發(fā)表于Journal of Clinical Oncology(IF = 43.4),證實(shí)了瑞康曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性結(jié)直腸癌等消化道腫瘤中的顯著療效和良好的安全性特征,為后續(xù)III期研究奠定了基礎(chǔ)。
HORIZON-CRC01是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、陽(yáng)性藥物對(duì)照、多中心設(shè)計(jì)的III 期臨床試驗(yàn),頭對(duì)頭比較了瑞康曲妥珠單抗和標(biāo)準(zhǔn)治療方案(SOC)在 HER2 陽(yáng)性 mCRC 患者后線治療的有效性和安全性。患者以 2:1 的比例隨機(jī)分配接受瑞康曲妥珠單抗組或 SOC 組(TAS-102、呋喹替尼或瑞戈非尼)。主要終點(diǎn)為獨(dú)立影像評(píng)審委員會(huì)(IRC)依據(jù) RECIST v1.1 評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),關(guān)鍵次要終點(diǎn)為總生存期(OS)。
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1 HORIZON-CRC01 研究設(shè)計(jì)
截至2025 年 10 月 31 日,中位隨訪時(shí)間為 9.6 個(gè)月。經(jīng) IRC 評(píng)估,瑞康曲妥珠單抗組中位 PFS 達(dá) 5.5 個(gè)月,而 SOC 組僅為 2.8 個(gè)月,疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低 67%(HR 0.33,P < 0.0001)。在各亞組人群中,較 SOC 組,無(wú)論患者的HER2表達(dá)狀態(tài)(IHC 3+或 IHC 2+且ISH+)、既往治療線數(shù)、抗 HER2 治療史、原發(fā)腫瘤位置和轉(zhuǎn)移灶數(shù)量如何,瑞康曲妥珠單抗的獲益均保持一致。此外,瑞康曲妥珠單抗組經(jīng) IRC 評(píng)估的 ORR 達(dá) 40.7%,而 SOC 組的 ORR 僅 4.5%。由于隨訪時(shí)間較短,兩組的中位 OS 均尚未達(dá)到,但已經(jīng)觀察到積極的生存獲益趨勢(shì),與 SOC 組相比,瑞康曲妥珠單抗組能夠降低 23%(HR 0.77)的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
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2 HORIZON-CRC01 研究的經(jīng) IRC 評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)
安全性方面,瑞康曲妥珠單抗組3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件(TRAEs)發(fā)生率為48.8%,與 SOC 組(50.0%)相當(dāng),主要為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞減少和貧血等血液學(xué)毒性,整體可控,沒(méi)有患者因?yàn)?TRAEs 而終止治療。此外,HER2 ADC領(lǐng)域備受關(guān)注的間質(zhì)性肺炎(ILD)事件,在多項(xiàng)瑞康曲妥珠單抗的研究中,發(fā)生率較低或不發(fā)生,為臨床應(yīng)用提供了重要的安全性保障。
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3 HORIZON-CRC01 研究經(jīng) IRC 評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的亞組分析
HER2檢測(cè):中美臨床實(shí)踐現(xiàn)狀差異顯著
許婷博士
在結(jié)直腸癌中,HER2陽(yáng)性(即HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá))的發(fā)生率僅為3%~5%[4],是一個(gè)小亞群。經(jīng)治結(jié)直腸癌中抗HER2治療的進(jìn)展遠(yuǎn)慢于乳腺癌和胃癌。請(qǐng)問(wèn)兩位教授,您會(huì)推薦何時(shí)對(duì)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行HER2檢測(cè)?目前在臨床實(shí)踐中如何治療這類(lèi)患者?
Lenz教授
在美國(guó),mCRC 患者確診后通常需要盡早明確 BRAF、KRAS、HER2 以及 MSI 等關(guān)鍵分子標(biāo)志物狀態(tài),這對(duì)于制定精準(zhǔn)治療策略至關(guān)重要。隨著恩考芬尼聯(lián)合西妥昔單抗、抗 HER2 治療以及 KRAS G12C 抑制劑等精準(zhǔn)治療不斷向前線推進(jìn),分子檢測(cè)的重要性愈發(fā)凸顯。因此,我們通常會(huì)為所有患者開(kāi)展 NGS 檢測(cè),并結(jié)合液體活檢,在不延誤一線治療啟動(dòng)的情況下盡早獲得關(guān)鍵分子信息,為后續(xù)全程治療布局提供依據(jù)。
目前,對(duì)于 HER2 陽(yáng)性患者,我們會(huì)結(jié)合 RAS 狀態(tài)制定治療方案。RAS 野生型患者會(huì)考慮納入 tucatinib 聯(lián)合曲妥珠單抗的臨床研究中;RAS 突變型患者則仍以化療為主,在進(jìn)展后會(huì)考慮使用 HER2 ADC 。HER2 是結(jié)直腸癌中極具臨床價(jià)值的驅(qū)動(dòng)通路之一,無(wú)論是雙抗、TKI 還是新一代 HER2 ADC,均已展現(xiàn)出明確的抗腫瘤活性。HORIZON-CRC01 所取得的積極結(jié)果,也進(jìn)一步印證了 HER2 作為重要治療靶點(diǎn)的臨床價(jià)值。
李進(jìn)教授
在中國(guó),由于長(zhǎng)期缺乏獲批的抗 HER2 治療藥物,HER2 尚未像 RAS、BRAF 那樣被納入結(jié)直腸癌的常規(guī)檢測(cè)體系[5]。HER2 免疫組化(IHC)檢測(cè)主要應(yīng)用于乳腺癌和胃癌,在結(jié)直腸癌領(lǐng)域尚未形成常規(guī)實(shí)踐。
隨著越來(lái)越多研究證實(shí) HER2 是結(jié)直腸癌的重要驅(qū)動(dòng)基因,尤其是瑞康曲妥珠單抗等新一代 HER2 靶向藥物展現(xiàn)出顯著療效,臨床對(duì) HER2 檢測(cè)的重視程度正在快速提升。目前,《CSCO 結(jié)直腸癌診療指南》[6]已對(duì) HER2 高表達(dá)患者的治療進(jìn)行了相關(guān)說(shuō)明。對(duì)于 HER2 高表達(dá)(如 IHC 3+ 或 IHC 2+且 FISH +)的患者,在醫(yī)生與患者充分溝通并共同決策的基礎(chǔ)上,可考慮選擇曲妥珠單抗聯(lián)合化療等抗 HER2 治療策略,但其尚未作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行推薦。
隨著 HORIZON-CRC01 等研究取得積極結(jié)果,我相信 HER2 檢測(cè)未來(lái)有望逐步納入結(jié)直腸癌常規(guī)分子檢測(cè)體系。HER2 也將與 RAS、BRAF、MSI 等標(biāo)志物一道,成為指導(dǎo)結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療的重要分子靶點(diǎn)。
抗HER2治療前移已成趨勢(shì),如何排兵布陣和聯(lián)合策略仍需進(jìn)一步探索
許婷博士
在今年ASCO 年會(huì)上,我們團(tuán)隊(duì)展示了一項(xiàng)瑞康曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及FOLFOX 化療用于 HER2 表達(dá) mCRC一線治療的 Ib/II 期研究,在 HER2 陽(yáng)性亞組中觀察到 90% 的 ORR,并在 RAS 突變型和野生型患者中均看到了持久的疾病控制[7]。請(qǐng)問(wèn)兩位教授,您認(rèn)為結(jié)直腸癌患者啟動(dòng)抗 HER2 治療的最佳時(shí)機(jī)是什么?在 ADC、抗體和TKI等不同類(lèi)型的抗 HER2 藥物之間,您的選擇考量是什么?
Lenz教授
在美國(guó),tucatinib 聯(lián)合曲妥珠單抗已獲批用于 RAS 野生型患者的后線治療,德曲妥珠單抗可用于 RAS 突變型患者;在 tucatinib 聯(lián)合曲妥珠單抗治療失敗后,患者也可進(jìn)一步接受德曲妥珠單抗治療[8-9]。傳統(tǒng)后線治療往往在腫瘤已經(jīng)出現(xiàn)多重耐藥機(jī)制后才開(kāi)始介入,若將抗 HER2 治療前移至一線,能夠在腫瘤負(fù)荷相對(duì)較低,利用 ADC 的直接靶向殺傷作用和旁觀者效應(yīng),更有效地清除 HER2 陽(yáng)性及部分 HER2 低表達(dá)腫瘤細(xì)胞,從而降低后續(xù)耐藥風(fēng)險(xiǎn)。此外,一線患者整體體能狀態(tài)更佳,通過(guò)聯(lián)合治療有機(jī)會(huì)獲得更深度的緩解,并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期生存獲益。
不同作用機(jī)制的抗 HER2 治療藥物,包括以瑞康曲妥珠單抗為代表的新一代 HER2 ADC、以 tucatinib 為代表的靶向 HER2 的小分子 TKI,以及以澤尼達(dá)妥單抗為代表的 HER2 雙抗,均可進(jìn)行序貫應(yīng)用,為患者提供更多多線治療機(jī)會(huì)。
李進(jìn)教授
HER2 陽(yáng)性患者僅占結(jié)直腸癌患者總?cè)巳旱?3%–5%,因此相關(guān)臨床研究普遍面臨患者數(shù)量有限、入組難度較大的挑戰(zhàn)。不過(guò),從未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看,如果能夠通過(guò)更多臨床研究證實(shí) HER2 ADC 或雙特異性抗體在一線治療中能夠帶來(lái)更好的療效,那么將抗 HER2 治療進(jìn)一步前移將是一個(gè)非常值得探索的方向。
對(duì)于 HER2 陽(yáng)性 mCRC 患者,隨著 HER2 TKI、雙特異性抗體及 ADC 等新型藥物療效證據(jù)不斷積累,其治療時(shí)機(jī)有望進(jìn)一步前移。未來(lái)或可探索采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療,序貫 HER2 ADC 的治療模式,從而實(shí)現(xiàn)更加優(yōu)化的全程治療管理。
不過(guò),在推動(dòng) HER2 ADC 前移應(yīng)用的過(guò)程中,治療安全性仍是關(guān)鍵考量。由于 ADC 由抗體與細(xì)胞毒素組成,因此當(dāng)其與 FOLFOX 等標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合應(yīng)用時(shí),必須充分關(guān)注潛在的毒性疊加問(wèn)題。未來(lái)的臨床研究不僅需要證明聯(lián)合治療能夠進(jìn)一步提高療效、延長(zhǎng)生存,還需要確保不會(huì)給患者帶來(lái)不可接受的額外毒性。只有在療效獲益與安全性之間取得良好平衡,抗 HER2 治療前移才真正具有臨床價(jià)值。
RAS 突變?nèi)巳骸⒖缇€序貫與新輔助治療:抗 HER2 治療在 mCRC 中的更多可能性
許婷博士
HORIZON-CRC01研究中為什么排除了RAS突變?nèi)巳海緼DC治療進(jìn)展后,能否換用抗體或TKI繼續(xù)抗HER2治療?此外,HER2靶向治療聯(lián)合化療是否有望用于局部晚期結(jié)直腸癌的新輔助治療?
李進(jìn)教授
在 I 期研究[3]中,攜帶 RAS 突變的患者療效似乎不如 RAS 野生型患者,這也是 HORIZON-CRC01 排除這一人群的主要原因。但在一線探索[7]中,SHR-A1811-208 研究納入了 RAS 突變?nèi)巳海医Y(jié)果令人鼓舞。未來(lái)仍需進(jìn)一步明確這一人群能否從瑞康曲妥珠單抗治療中獲益。
關(guān)于跨線序貫治療,對(duì)于 HER2 TKI,包括奈拉替尼和 tucatinib,在患者接受過(guò) ADC 或抗體治療后仍然顯示出一定療效。需要注意的是,如果患者已經(jīng)對(duì) HER2 ADC 產(chǎn)生耐藥,通常也難以從抗體類(lèi)藥物中繼續(xù)獲益,因此序貫治療的前提是 HER2 靶點(diǎn)仍然存在且保持有效。
關(guān)于新輔助治療,我認(rèn)為這一方向具有重要的探索價(jià)值。如果 ADC 能夠使局部晚期不可切除患者的腫瘤充分縮小,從而獲得手術(shù)機(jī)會(huì),將對(duì)患者的臨床結(jié)局產(chǎn)生重要意義。至于輔助治療,則是另一回事。由于患者入組極為困難,且隨訪周期可能長(zhǎng)達(dá)兩至三年,因此相關(guān)研究的實(shí)施難度相對(duì)較大。
Lenz 教授
從生物學(xué)角度來(lái)看,HER2 靶向治療理應(yīng)在 RAS 突變型患者中同樣有效。既往雙靶或 TKI 方案的獲益主要集中于 RAS 野生型患者,是因?yàn)檫@類(lèi)藥物依賴(lài)于抑制 HER2 下游信號(hào)通路;而 ADC 則通過(guò)細(xì)胞毒載荷遞送和旁觀者效應(yīng)發(fā)揮作用,在機(jī)制上能夠繞過(guò)部分由 RAS 突變導(dǎo)致的耐藥限制[10]。
關(guān)于序貫治療,我們發(fā)現(xiàn),結(jié)直腸癌不像乳腺癌和胃癌那樣容易丟失 HER2,這也為多線持續(xù)抗 HER2 治療提供了生物學(xué)基礎(chǔ)。臨床實(shí)踐中已有病例顯示,患者在接受 tucatinib 聯(lián)合曲妥珠單抗及德曲妥珠單抗治療后,再“在臨床試驗(yàn)中”接受澤尼達(dá)妥單抗仍可獲得緩解。與此同時(shí),在新輔助治療方面,對(duì)于希望保肛的年輕直腸癌患者尤其具有重要價(jià)值。早發(fā)性腫瘤在直腸癌中更為常見(jiàn),HER2 擴(kuò)增發(fā)生率也相對(duì)更高。通過(guò)新輔助治療實(shí)現(xiàn)腫瘤降期,有望將腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)轉(zhuǎn)化為低位前切除術(shù),從而避免患者終生帶造口,提高器官保留機(jī)會(huì)并改善生活質(zhì)量。相比之下,我對(duì)輔助治療階段開(kāi)展相關(guān)探索持相對(duì)謹(jǐn)慎的態(tài)度。迄今為止,所有在 mCRC 中被證實(shí)有效的靶向治療方案在輔助治療階段均未取得成功,這提示腫瘤微環(huán)境及藥物作用通路在兩個(gè)階段之間存在本質(zhì)差異。
此外,還有一個(gè)值得重新審視的方向,即西妥昔單抗與抗 HER2 治療的聯(lián)合。過(guò)去我們認(rèn)為 HER2 擴(kuò)增是西妥昔單抗耐藥的重要機(jī)制[11],但這一結(jié)論主要來(lái)源于難治性患者的數(shù)據(jù),我們?cè)谝痪€中觀察到的情況并非如此。隨著抗 HER2 治療不斷向一線推進(jìn),西妥昔單抗作為聯(lián)合治療伙伴,這一組合值得在前瞻性研究中進(jìn)行深入探索。
在 HER2 陽(yáng)性 mCRC 患者中,下一步的探索方向?
許婷博士
在HER2陽(yáng)性結(jié)直腸癌領(lǐng)域,還有哪些值得特別關(guān)注的研究方向?未來(lái)的臨床與轉(zhuǎn)化研究應(yīng)聚焦哪些方向?
Lenz教授
HORIZON-CRC01 納入的均為 RAS 和 BRAF 野生型患者,但 HER2 ADC 在 RAS 突變型患者中的治療潛力同樣值得關(guān)注。與傳統(tǒng) HER2 靶向藥物不同,ADC 的作用機(jī)制并不完全依賴(lài)于 HER2 下游信號(hào)通路抑制,而是通過(guò)細(xì)胞毒載荷遞送和旁觀者效應(yīng)發(fā)揮作用,因此理論上有望突破 RAS 突變帶來(lái)的部分耐藥限制。
與此同時(shí),HER2 中低表達(dá)患者能否像乳腺癌和胃癌患者一樣從 HER2 ADC 治療中獲益,ADC 聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑能否進(jìn)一步提升療效,以及隨著 ADC 技術(shù)不斷迭代(如更優(yōu)的連接子設(shè)計(jì)和更低的載藥脫落率),如何在保持甚至提高療效的同時(shí)進(jìn)一步降低毒性,均值得在未來(lái)研究中開(kāi)展系統(tǒng)驗(yàn)證。通過(guò)根據(jù)不同治療線數(shù)進(jìn)行更加靈活的治療組合,HER2 陽(yáng)性結(jié)直腸癌患者有望獲得更多高質(zhì)量的治療機(jī)會(huì)。
李進(jìn)教授
HORIZON-CRC01 的意義在于為 HER2 陽(yáng)性 mCRC 的治療帶來(lái)了新的發(fā)展契機(jī)。在此基礎(chǔ)上,我期待看到更多進(jìn)一步的探索,例如與德曲妥珠單抗開(kāi)展頭對(duì)頭的二線治療比較研究。在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上,未來(lái)還需要進(jìn)一步明確不同聯(lián)合策略以及不同 HER2 表達(dá)亞群的最佳應(yīng)用場(chǎng)景。
展望未來(lái),隨著新型 ADC、新型免疫治療等治療方案不斷涌現(xiàn),有理由相信 HER2 陽(yáng)性 mCRC 患者將獲得更長(zhǎng)的生存,甚至有望實(shí)現(xiàn)治愈,而這也正是我們共同努力的目標(biāo)。
小結(jié)
HORIZON-CRC01 的成功填補(bǔ)了 HER2 陽(yáng)性 mCRC 領(lǐng)域缺乏Ⅲ期循證證據(jù)的空白,瑞康曲妥珠單抗也為這一特殊分子亞型患者的治療標(biāo)準(zhǔn)提供了新的參考。在 mCRC 中,隨著 HER2 檢測(cè)逐步受到重視,抗 HER2 治療不斷發(fā)展,HER2 陽(yáng)性 mCRC 的精準(zhǔn)治療格局正在加速演進(jìn)。未來(lái),如何進(jìn)一步優(yōu)化抗 HER2 治療時(shí)機(jī)、聯(lián)合治療策略、拓展獲益人群并提升長(zhǎng)期生存獲益,仍是臨床研究的重要方向。期待更多創(chuàng)新研究持續(xù)推動(dòng) HER2 陽(yáng)性 mCRC 精準(zhǔn)治療邁向新的高度。
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李進(jìn) 教授
中國(guó)藥科大學(xué)附屬上海高博腫瘤醫(yī)院
中國(guó)藥科大學(xué)附屬上海高博腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)
希思科基金會(huì)理事長(zhǎng)
中國(guó)藥促會(huì)抗腫瘤藥物臨床研究專(zhuān)委會(huì)榮譽(yù)主任委員
ECCO理事長(zhǎng)
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Heinz-Josef Lenz 教授
美國(guó)南加州大學(xué)諾里斯綜合癌癥中心
MD,FACP, 教授
美國(guó)南加州大學(xué)諾里斯綜合癌癥中心副主任(臨床研究)
美國(guó)南加州大學(xué)諾里斯綜合癌癥中心消化道腫瘤科主任
美國(guó)南加州大學(xué)諾里斯綜合癌癥中心結(jié)直腸中心聯(lián)合主任美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(FACP)院士
美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)正式會(huì)員
美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)正式會(huì)員
歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)正式會(huì)員
美國(guó)國(guó)家發(fā)明家科學(xué)院(NAI)高級(jí)委員
專(zhuān)注于胃腸道惡性腫瘤的臨床診治與轉(zhuǎn)化研究,主要涉及結(jié)直腸癌、胃癌及食管癌的個(gè)體化治療與分子標(biāo)志物開(kāi)發(fā)。參與多項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)及轉(zhuǎn)化研究,致力于探索并開(kāi)發(fā)針對(duì)消化道腫瘤的新型靶向與免疫治療策略。在國(guó)際期刊上發(fā)表論文 600 余篇。
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許婷 博士
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科 主治醫(yī)師
北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 腫瘤學(xué)博士
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科在站博士后
主要研究方向:結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療
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