Mol Ther丨段才聞團隊開發通用化學酶標記系統：精準繪制細胞互作圖譜，賦能腫瘤免疫治療

細胞表面的分子決定了細胞如何與環境和其它細胞相互作用，這些分子也是腫瘤免疫治療的重要靶點。然而，如何在不進行復雜基因改造的前提下，精確地 標記和功能化 特定細胞群體，一直是細胞工程和免疫治療領域的核心挑戰。

近日，上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心段才聞研究 團隊在Molecular Therapy雜志上發表 題為A UniversalChemoenzymaticLabeling System for Profiling Cell-Cell Interactions and Potentiating Targeted Tumor Immunotherapy的 研究 成果 。他們開發了一種名為Ab-SS的通用化學酶標記系統，巧妙地將細菌來源的轉肽酶SortaseA（ SrtA ）與葡萄球菌蛋白A的抗體Fc片段結合域（ SpA c ）融合。該系統以抗體為“導航”，在復雜生物環境中實現對特定細胞群體的精準、高效標記，并成功應用于繪制細胞間相互作用網絡和構建新型抗體-細胞偶聯物（ACCs），為腫瘤免疫治療提供了全新的技術平臺。

以嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法為代表的細胞免疫療法，通過基因工程賦予免疫細胞靶向腫瘤的能力，已在臨床上取得顯著成功。然而，基因編輯技術存在流程復雜、成本高昂、安全性顧慮 ， 以及可能破壞細胞自身基因組完整性等局限。相比之下，化學和酶學方法從細胞外部對膜表面進行修飾，為細胞工程提供了更便捷、安全的替代策略。

研究團隊開發的Ab-SS系統正是基于這一思路。其核心在于， SpA c 能夠高親和力、特異地結合到預先結合在目標細胞表面的抗體Fc段上，從而將具有催化活性的 SrtA 酶精準“錨定”在目標細胞膜上。隨后， SrtA 酶能夠催化帶有特定短肽標簽（LPETG）的底物（如熒光蛋白、藥物分子或其他抗體）共價連接到細胞表面。這種“先識別，后標記”的策略，能夠像使用“分子膠水”一樣，將任意功能分子精確安裝到能被抗體識別的細胞上。

實驗證明，無論是在混合的細胞群（如PBMC）中，還是在活體小鼠模型內，Ab-SS系統都能實現對CD4 + T細胞、CD8 + T細胞或CD19 + 腫瘤細胞等特定群體的高效、特異性熒光標記，而旁觀細胞則幾乎不受影響。這種精準性為在生理環境下研究細胞亞群的功能和命運提供了強大工具。

Ab-SS系統 同時可以標記動態互作細胞： 當目標細胞（如腫瘤細胞）與鄰近細胞（如免疫細胞）發生物理接觸形成細胞簇時，錨定在目標細胞上的 SrtA 酶能夠將其催化活性 “延伸”到互作 的 鄰近 細胞表面，從而實現對細胞間互作的動態示蹤。研究團隊利用這一特性，成功可視化了表達CD19-CAR的 Jurkat 細胞與CD19 + 腫瘤細胞之間的特異性互作，為研究免疫突觸等動態過程提供了新方法。

更重要的是，研究團隊將這一系統升級為一種 免疫 治療 工具 。他們利用Ab-SS系統， 將靶向 腫瘤抗原（如CD19或HER2/PD-L1）的抗體共價連接到自然殺傷（NK）細胞表面，構建了抗體-NK細胞偶聯物。這些經過“武裝”的NK細胞在體外和體內均表現出強大的腫瘤特異性殺傷能力。在Nalm6小鼠模型中， 與對照組相比， 輸注CD19抗體-NK92偶聯物的小鼠，其腫瘤生長被顯著抑制，且腫瘤組織中 檢測到 NK細胞浸潤和腫瘤細胞凋亡 增多 ，而小鼠體重和主要器官未顯示明顯毒性。這證明，無需對NK細胞進行基因改造，僅通過一步酶促反應為其“穿上”靶向抗體“外衣”，就能賦予其精準的腫瘤殺傷能力。

該研究開發的Ab-SS系統代表了一種通用、靈活且高效的細胞表面工程策略。與需要預先分離和基因改造“誘餌細胞”的傳統鄰近標記技術相比，Ab-SS系統操作更為簡便。與基于脂質插入的非共價修飾方法相比，其共價連接方式提供了更穩定、更特異的抗體展示。 Ab-SS系統 為在復雜生理環境中高時空分辨率地解析細胞間通訊網絡提供了新工具 ，也 為實現“現貨型”（off-the-shelf）細胞免疫療法提供了新思路。未來，利用 該 系統有望在患者體內直接對免疫細胞進行原位 細胞膜 工程化改造，從而繞過繁瑣的體外細胞分離、擴增和基因編輯流程，大幅降低細胞治療的成本和復雜性，使其成為賦予活細胞新功能的強大 工具 ，推動精準醫學和細胞治療 邁向新臺階 。

上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心段才聞 研究員 和陳開明 副研究員 為共同通訊作者 ， 周航 和 楊黎婷 博士為論文第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.05.005

制版人：十一

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