上海
腫瘤免疫檢查點阻斷療法已成為癌癥治療的重要策略，但在實體瘤中，其療效常受到腫瘤微環境和細胞表面物理屏障的限制。其中，腫瘤細胞表面異常增厚的糖萼可像“糖衣”一樣遮擋 CD47 、 PD-L1 、 HER2 等膜蛋白，阻礙抗體或免疫治療分子與靶點結合。 CD47 是腫瘤細胞表面的經典“別吃我”信號分子，可通過與巨噬細胞表面的 SIRP α 結合，抑制巨噬細胞吞噬腫瘤細胞。然而， 針對 CD47 的免疫檢查點抑制抗體常常收效甚微。近期的研究認為，細胞表面糖萼屏障 可能 是 限制抗 CD47 抗體 接近其表位，從而削弱 CD47 - SIRP α 免疫檢查點阻斷效果 的潛在關鍵因素 。 因此， 如何安全、精準地破壞腫瘤糖萼屏障，并將其 與 CD47 阻斷相結合，有望 成為提升實體瘤免疫治療效果的關鍵突破點 。
近日，深圳灣實驗室 化學生物學研究所饒浪團隊 和葛韻團隊合作 在PNAS發表題為Mucinase-engineered cell membranenanovesiclesdegrade theglycocalyxshield to potentiate antitumor immunity的研究論文。該研究構建了一種粘蛋白酶工程化細胞膜融合納米囊泡 StcE-nCD47-FNVs ，通過在同一納米囊泡表面 直接安裝無需復雜改造的 粘蛋白酶 StcE ，并同時展示 抗 CD47 的 納米抗體 nCD47 ， 最終 實現腫瘤糖萼降解與 CD47 免疫檢查點阻斷的協同增強。 該研究發現， StcE-nCD47-FNVs 可在同一納米囊泡平臺上協同實現腫瘤糖萼降解與 CD47 免疫檢查點阻斷。 StcE 介 導的粘蛋白水解提高了 CD47 表位的可及性，增強 nCD47 對腫瘤細胞的結合；同時， nCD47 阻斷 CD47 - SIRPα 軸，解除巨噬細胞吞噬抑制，從而放大抗腫瘤免疫反應。
在技術設計上，研究團隊利用 SpyTag / SpyCatcher 體系將 StcE 穩定展示于細胞膜納米囊泡表面， 該方法無需對 StcE 進行減毒性改造，且 StcE 裝載量靈活可調；接著 與 展示 nCD47 的腫瘤細胞來源納米 囊泡融合，構建得到同時展示 StcE 和 nCD47 的 StcE-nCD47-FNVs 。該平臺保留了粘蛋白水解活性，并 借助 nCD47 和納米囊 泡本身 保證了精準腫瘤靶向能力。 體內外實驗表明， StcE-nCD47-FNVs 增強了 nCD47 對腫瘤細胞 CD47 的結合能力 ， 能夠促進巨噬細胞吞噬腫瘤細胞，并較游離 StcE 顯示出更好的腫瘤富集和生物相容性。在 CT26 結直腸癌皮下瘤和 4T1 乳腺癌肺轉移模型中，該治療顯著抑制腫瘤生長和轉移，同時促進 M1 型巨噬細胞極化、增強 CD8 ? T 細胞和 NK 細胞浸潤，顯示出良好的抗腫瘤免疫激活效果。
該研究證明腫瘤糖萼不僅是細胞表面的結構性屏障，也是限制免疫檢查點阻斷療法療效的重要因素 ，凸顯了糖萼屏障可成為協同腫瘤治療的關鍵靶點 。通過將糖萼降解酶與 CD47 阻斷分子整合至同一細胞膜融合納米囊泡平臺，研究團隊實現了“糖萼屏障調控 - 靶點可及性增強 - 免疫逃逸阻斷 - 抗腫瘤免疫激活”的連續治療過程。該工作為突破實體瘤物理屏障、增強免疫治療效果提供了新的納米工程策略。
該工作于 2025 年 11 月首次 發布于 浪淘沙 預印本平臺 ( https://langtaosha.org.cn/lts/en/preprint/view/9 ) 。 深圳灣實驗室 博士后耿曉瑞和 深圳醫學科學院 / 西湖大學 聯 培 博士生劉思嵐為共同第一作者 ， 深圳灣實驗室 饒浪 研究員和 葛韻 研究員為該論文共同通訊作者 ，特別感謝深圳灣實驗室尹延東研究員 團隊 提供 了 單分子成像技術支持 。
https://doi.org/10.1073/pnas.2529792123
制版人：十一
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